Mesylan imatynibu w leczeniu zmian skórnych u pacjentów z przewlekłą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Twardzinną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (ScGVHD) objawiającą się po co najmniej 100 dniach po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych uważa się za diagnostyczną dla przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD) zgodnie z kryteriami diagnostycznymi zawartymi w oświadczeniu konsensusu cGVHD National Institutes of Health (NIH).

Rozpoznanie to można postawić klinicznie lub histopatologicznie. Diagnoza musi zostać potwierdzona przez głównego badacza (PI) lub głównego współpracownika (LAI).

Biopsje skóry zostaną zweryfikowane przez Laboratorium Patologii National Cancer Institute (NCI) w celu potwierdzenia rozpoznania ScGVHD.

• Pacjenci muszą mieć mierzalne ograniczenie zakresu ruchu, zdefiniowane jako ScGVHD z zapaleniem powięzi lub bez, ograniczające zakres ruchu (ROM) co najmniej jednego stawu z minimalnym deficytem 25%.
• Wcześniejsza terapia: Pacjenci muszą mieć cGVHD oporną na co najmniej jeden schemat leczenia cGVHD.

Jeden wcześniejszy schemat musiał obejmować kortykosteroidy ogólnoustrojowe w równoważnej dawce prednizonu wynoszącej 1 mg/kg mc./dobę przez 14 dni.

Pacjenci, u których inhibitory kalcyneuryny lub kortykosteroidy są przeciwwskazane z medycznego punktu widzenia, mogą również kwalifikować się do włączenia.

Kwalifikują się również pacjenci, u których ustabilizowano chorobę za pomocą inhibitorów kalcyneuryny lub steroidów, ale u których nie można zmniejszyć dawki tych leków bez zaostrzenia choroby.

Pacjent musi stosować stały lub zmniejszający się schemat leczenia immunosupresyjnego przez co najmniej jeden miesiąc.

• Wiek: 4 lata lub więcej w momencie rejestracji. Dolna granica wieku ustalona przez dolne ustalone normy wiekowe wyników ROM dla kryteriów pomiaru.
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy.
• Karnofsky'ego większy lub równy 60 proc.
• W momencie włączenia do badania pacjenci muszą być poddani transfuzji płytek krwi i czynnika wzrostu.

Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej. Pacjenci z zespołem Gilberta są wykluczeni z wymogu prawidłowego stężenia bilirubiny.

(Zespół Gilberta występuje u 3-10 procent ogólnej populacji i charakteryzuje się łagodną, ​​przewlekłą niezwiązaną hiperbilirubinemią przy braku choroby wątroby lub jawnej hemolizy).

• bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1000/ml
• liczba płytek krwi większa lub równa 50 000/mcL
• bilirubina całkowita poniżej 3-krotności górnej granicy normy
• aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) poniżej 5-krotności górnej granicy normy
• kreatyniny dostosowane do wieku w granicach normy

LUB

• klirens kreatyniny większy niż 20 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów dorosłych i dzieci z powierzchnią ciała (BSA) większą niż 0,97 m^2 ze stężeniem kreatyniny powyżej norm obowiązujących w placówce i większym lub równym 40 ml/min 1,73 m^2 dla pacjentów pediatrycznych z BSA poniżej 0,97 m2 ^ 2.
• Wiek poniżej 5 lat Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 0,8 mg/dl
• Wiek 5 lub mniej niż 10 lat Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 1,0 mg/dl
• Wiek 10 lub mniej niż 15 lat Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 1,2 mg/dl
• Wiek 15 lat lub więcej Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 1,5 mg/dl
• Czynność serca prawidłowa dla wieku, określona za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu akwizycji wielobramkowej (MUGA) (prawidłowa czynność lewej komory (LV) mierzona za pomocą frakcji wyrzutowej lub frakcji skracającej).
• Nie jest znany wpływ mesylanu imatynibu na rozwijający się płód ludzki podawany w zalecanej dawce terapeutycznej.

Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez sześć miesięcy po zakończeniu terapii.

Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Wszyscy pacjenci lub ich opiekunowie prawni (w przypadku pacjentów w wieku poniżej 18 lat) muszą podpisać dokument świadomej zgody zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB) (przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD), historia naturalna lub jakikolwiek protokół National Cancer Institute (NCI) zezwalający na w przypadku procedur przesiewowych) przed wykonaniem badań w celu określenia kwalifikacji pacjenta.

Po potwierdzeniu kwalifikacji pacjenta wszyscy pacjenci lub ich opiekunowie prawni muszą podpisać świadomą zgodę określoną w protokole.

Pacjenci pediatryczni zostaną włączeni do odpowiednich dla wieku dyskusji, a zgoda odpowiednia dla wieku zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi National Institutes of Health (NIH).

• Trwałe pełnomocnictwo (DPA): Wszystkim pacjentom, którzy w momencie rejestracji ukończyli 18 lat, zostanie zaoferowana możliwość przydzielenia DPA, aby inna osoba mogła podejmować decyzje dotyczące ich opieki medycznej, jeśli staną się ubezwłasnowolnieni lub upośledzeni poznawczo.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, radioterapię lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych, w tym fotoferezy pozaustrojowej.

Pacjenci mogli nie otrzymywać terapii przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 6 tygodni.

• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do mesylanu imatynibu.
• Pacjenci otrzymujący którykolwiek z poniższych leków lub substancji, które są inhibitorami lub induktorami P450 3A4, nie kwalifikują się.

Co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem terapii należy odstawić następujące leki:

• Alfuzosyna
• aprepitant
• Karbamazepina
• Klarytromycyna
• Eletryptan
• Erytromycyna
• Pimozyd
• Dziurawiec
• Warfaryna
• Lista leków i substancji, o których wiadomo, że mogą wchodzić w interakcje z izoenzymem P450 3A4, znajduje się w rozdziale 8.

Mesylan imatynibu prawdopodobnie zwiększa stężenie we krwi leków będących substratami CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5.

Ścisłe monitorowanie jest uzasadnione podczas stosowania środków metabolizowanych przez te enzymy. Soku grejpfrutowego nie należy spożywać podczas terapii.

• Wcześniejsze leczenie mesylanem imatynibu lub innym inhibitorem kinazy tyrozynowej po dacie przeszczepu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, dysfunkcja płuc, wątroby lub innych narządów lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub upośledzać zdolność pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ mesylan imatynibu jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym.

Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki mesylanem imatynibu, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona mesylanem imatynibu.

• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z mesylanem imatynibu i możliwość związanej z tym ciężkiej immunosupresji.
• Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub wirusem zapalenia wątroby typu B, zdefiniowanym na podstawie seropozytywności w kierunku zapalenia wątroby typu C lub zapalenia wątroby typu B (HepBSAg) i podwyższonej aktywności aminotransferaz, ponieważ objawy GVHD obejmujące wątrobę będą nie do odróżnienia, a toksyczność leku niemożliwa do zinterpretowania.
• Utrzymujący się nowotwór złośliwy, wymagający ciągłego leczenia.