Imatinib mesilato per trattare i cambiamenti della pelle nei pazienti con malattia cronica del trapianto contro l'ospite

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• La malattia sclerodermica del trapianto contro l'ospite (ScGVHD) che si manifesta dopo almeno 100 giorni dal trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche è considerata diagnostica per la malattia cronica del trapianto contro l'ospite (cGVHD) secondo i criteri diagnostici della dichiarazione di consenso cGVHD del National Institutes of Health (NIH).

Questa diagnosi può essere fatta clinicamente o mediante istopatologia. La diagnosi deve essere confermata dal ricercatore principale (PI) o dal ricercatore associato principale (LAI).

Le biopsie cutanee saranno esaminate dal Laboratorio di patologia del National Cancer Institute (NCI) per confermare la diagnosi di ScGVHD.

• I pazienti devono avere una limitazione misurabile del raggio di movimento, definito come ScGVHD con o senza fascite, che limita il raggio di movimento (ROM) di almeno un'articolazione con un deficit minimo del 25%.
• Terapia precedente: i pazienti devono avere cGVHD refrattario ad almeno un regime di trattamento per cGVHD.

Un regime precedente deve aver incluso corticosteroidi sistemici al dosaggio equivalente di prednisone di 1 mg/kg/giorno per 14 giorni.

Anche i pazienti per i quali gli inibitori della calcineurina o i corticosteroidi sono controindicati dal punto di vista medico possono essere ammessi all'arruolamento.

Sono ammissibili anche i pazienti che hanno avuto una stabilizzazione della malattia con inibitori della calcineurina o steroidi, ma nei quali questi farmaci non possono essere ridotti gradualmente senza una riacutizzazione della malattia.

Il paziente deve essere in regime immunosoppressivo stabile o in diminuzione per almeno un mese.

• Età: 4 anni o più al momento dell'iscrizione. Limite di età inferiore fissato dalle norme sui limiti di età inferiori stabiliti per i punteggi ROM per i criteri di misurazione.
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi.
• Karnofsky maggiore o uguale al 60%.
• I pazienti devono essere sottoposti a trasfusione piastrinica e fattori di crescita indipendenti al momento dell'ingresso nello studio.

I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito. I pazienti con sindrome di Gilbert sono esclusi dal requisito di una normale bilirubina.

(La sindrome di Gilbert si riscontra nel 3-10% della popolazione generale ed è caratterizzata da lieve iperbilirubinemia cronica non coniugata in assenza di malattia epatica o emolisi conclamata).

• conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.000/mcL
• piastrine maggiore o uguale a 50.000/mcL
• bilirubina totale inferiore a 3 volte il limite superiore della norma
• aspartato aminotransferasi (AST)transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT)transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) meno di 5 volte il limite superiore della norma
• creatinina aggiustata per l'età entro limiti normali

O

• clearance della creatinina superiore a 20 ml/min/1,73 m^2 per adulti e pazienti pediatrici con superficie corporea (BSA) superiore a 0,97 m^2 con livelli di creatinina superiori ai normali istituzionali e maggiori o uguali a 40 ml/min 1,73 m^2 per pazienti pediatrici con BSA inferiore a 0,97 m ^2.
• Età inferiore a 5 anni Creatinina sierica massima 0,8 mg/dL
• Età 5 o meno di 10 anni Creatinina sierica massima 1,0 mg/dL
• Età 10 o meno di 15 anni Creatinina sierica massima 1,2 mg/dL
• Età 15 anni o più Creatinina sierica massima 1,5 mg/dL
• Funzione cardiaca normale per l'età determinata dall'ecocardiogramma (ECHO) o dalla scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) (normale funzione ventricolare sinistra (LV) misurata dalla frazione di eiezione o dalla frazione di accorciamento).
• Gli effetti di imatinib mesilato sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti.

Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per sei mesi dopo il completamento della terapia.

Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Tutti i pazienti o il loro tutore legale (per i pazienti di età inferiore a 18 anni) devono firmare un documento di consenso informato approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB) (storia naturale della malattia del trapianto contro l'ospite cronico (cGVHD) o qualsiasi protocollo del National Cancer Institute (NCI) che consenta per le procedure di screening) prima di eseguire gli studi per determinare l'idoneità del paziente.

Dopo la conferma dell'idoneità del paziente, tutti i pazienti o il loro tutore legale devono firmare il consenso informato specifico del protocollo.

I pazienti pediatrici saranno inclusi nelle discussioni appropriate all'età e il consenso appropriato all'età sarà ottenuto in conformità con le linee guida del National Institutes of Health (NIH).

• Procura durevole (DPA): a tutti i pazienti di 18 anni di età al momento dell'arruolamento verrà offerta l'opportunità di assegnare DPA in modo che un'altra persona possa prendere decisioni in merito alle proprie cure mediche se diventano incapaci o con problemi cognitivi.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, radioterapia o immunoterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali, inclusa la fotoferesi extracorporea.

I pazienti potrebbero non aver ricevuto la terapia con anticorpi monoclonali entro 6 settimane.

• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a imatinib mesilato.
• I pazienti che ricevono uno qualsiasi dei seguenti farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori di P450 3A4 non sono idonei.

L'uso dei seguenti farmaci deve essere interrotto almeno due settimane prima dell'inizio della terapia:

• Alfuzosina
• Aprepitante
• Carbamazepina
• Claritromicina
• Eletriptano
• Eritromicina
• Pimozide
• Erba di San Giovanni
• Warfarin
• Un elenco di farmaci e sostanze note o potenzialmente in grado di interagire con l'isoenzima P450 3A4 è fornito nella Sezione 8.

È probabile che imatinib mesilato aumenti il ​​livello ematico dei farmaci che sono substrati di CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/5.

È necessario un attento monitoraggio quando si utilizzano agenti metabolizzati da questi enzimi. Il succo di pompelmo non deve essere consumato durante la terapia.

• Precedente trattamento con imatinib mesilato o altro inibitore della tirosin-chinasi dopo la data del trapianto.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, disfunzione polmonare, epatica o di altri organi o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o compromettere la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché imatinib mesilato è un agente con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi.

Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con imatinib mesilato, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con imatinib mesilato.

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con imatinib mesilato e della possibilità di una grave immunosoppressione associata.
• Pazienti con infezione attiva da epatite C o epatite B definita dalla sieropositività per l'epatite C o epatite B (HepBSAg) e transaminasi elevate, poiché le manifestazioni di GVHD che coinvolgono il fegato saranno indistinguibili e la tossicità del farmaco non interpretabile.
• Tumore maligno persistente, che richiede una terapia continua.