Mesilato de imatinib para tratar cambios en la piel en pacientes con enfermedad crónica de injerto contra huésped

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• La enfermedad de injerto contra huésped esclerodermatosa (EICHc) que se manifiesta después de al menos 100 días después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas se considera diagnóstica de la enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) de acuerdo con los criterios de diagnóstico de la declaración de consenso de la EICHc de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).

Este diagnóstico puede hacerse clínicamente o por histopatología. El diagnóstico debe ser confirmado por el investigador principal (PI) o el investigador asociado principal (LAI).

Las biopsias de piel serán revisadas por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para confirmar el diagnóstico de ScGVHD.

• Los pacientes deben tener una limitación medible en el rango de movimiento, definida como ScGVHD con o sin fascitis, restricción del rango de movimiento (ROM) de al menos una articulación con un déficit mínimo del 25 por ciento.
• Terapia previa: los pacientes deben tener cGVHD refractario a al menos un régimen de tratamiento para cGVHD.

Un régimen previo debe haber incluido corticosteroides sistémicos en la dosis equivalente de prednisona de 1 mg/kg/día por 14 días.

Los pacientes en los que los inhibidores de la calcineurina o los corticosteroides estén médicamente contraindicados también pueden ser elegibles para la inscripción.

También son elegibles los pacientes que han tenido una estabilización de la enfermedad con inhibidores de la calcineurina o esteroides, pero en quienes estos medicamentos no pueden reducirse gradualmente sin que la enfermedad recrudezca.

El paciente debe estar en un régimen inmunosupresor estable o decreciente durante al menos un mes.

• Edad: 4 años de edad o más al momento de la inscripción. Límite inferior de edad establecido por normas de límite inferior de edad establecidas de puntajes ROM para criterios de medición.
• Esperanza de vida mayor a 6 meses.
• Karnofsky mayor o igual al 60 por ciento.
• Los pacientes deben ser independientes de la transfusión de plaquetas y del factor de crecimiento en el momento del ingreso al estudio.

Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación. Los pacientes con síndrome de Gilbert están excluidos del requisito de una bilirrubina normal.

(El síndrome de Gilbert se encuentra en el 3-10 por ciento de la población general y se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada crónica leve en ausencia de enfermedad hepática o hemólisis manifiesta).

• recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/mcL
• plaquetas mayores o iguales a 50,000/mcL
• bilirrubina total menos de 3 veces el límite superior de lo normal
• aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) menos de 5 veces el límite superior de lo normal
• creatinina ajustada por edad dentro de los límites normales

O

• aclaramiento de creatinina superior a 20 ml/min/1,73 m^2 para adultos y pacientes pediátricos con área de superficie corporal (BSA) superior a 0,97 m^2 con niveles de creatinina por encima de los normales institucionales y mayores o iguales a 40 ml/min 1,73 m^2 para pacientes pediátricos con BSA inferior a 0,97 m ^ 2.
• Edad menor de 5 años Creatinina sérica máxima 0,8 mg/dL
• 5 años o menos de 10 años Creatinina sérica máxima 1,0 mg/dL
• 10 años o menos de 15 años Creatinina sérica máxima 1,2 mg/dL
• 15 años de edad o más Creatinina sérica máxima 1,5 mg/dL
• Función cardíaca normal para la edad según lo determinado por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multi-gated (MUGA) (función normal del ventrículo izquierdo (VI) medida por fracción de eyección o fracción de acortamiento).
• Se desconocen los efectos del mesilato de imatinib en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada.

Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los seis meses posteriores a la finalización de la terapia.

Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Todos los pacientes o sus tutores legales (para pacientes menores de 18 años) deben firmar un documento de consentimiento informado aprobado por la junta de revisión institucional (IRB) (historia natural de la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD) o cualquier protocolo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) que permita para procedimientos de detección) antes de realizar estudios para determinar la elegibilidad del paciente.

Después de la confirmación de la elegibilidad del paciente, todos los pacientes o sus tutores legales deben firmar el consentimiento informado específico del protocolo.

Los pacientes pediátricos se incluirán en discusiones apropiadas para su edad y se obtendrá el consentimiento apropiado para su edad de acuerdo con las pautas de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).

• Poder notarial duradero (DPA): a todos los pacientes que tengan 18 años de edad en el momento de la inscripción se les ofrecerá la oportunidad de asignar un DPA para que otra persona pueda tomar decisiones sobre su atención médica si quedan incapacitados o tienen problemas cognitivos.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación, incluida la fotoféresis extracorpórea.

Es posible que los pacientes no hayan recibido terapia con anticuerpos monoclonales dentro de las 6 semanas.

• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al mesilato de imatinib.
• Los pacientes que reciben cualquiera de los siguientes medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de P450 3A4 no son elegibles.

El uso de los siguientes medicamentos debe suspenderse al menos dos semanas antes de comenzar la terapia:

• alfuzosina
• aprepitant
• carbamazepina
• claritromicina
• eletriptán
• Eritromicina
• pimozida
• Hierba de San Juan
• warfarina
• En la Sección 8 se proporciona una lista de medicamentos y sustancias que se sabe o que pueden interactuar con la isoenzima P450 3A4.

Es probable que el mesilato de imatinib aumente el nivel en sangre de fármacos que son sustratos de CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5.

Se justifica una estrecha vigilancia cuando se utilizan agentes metabolizados por estas enzimas. El jugo de toronja no debe consumirse durante la terapia.

• Tratamiento previo con mesilato de imatinib u otro inhibidor de la tirosina quinasa posterior a la fecha del trasplante.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, disfunción pulmonar, hepática o de otros órganos, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometer la capacidad del paciente para tolerar el protocolo de tratamiento.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el mesilato de imatinib es un agente con potencial para efectos teratogénicos o abortivos.

Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con mesilato de imatinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con mesilato de imatinib.

• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con el mesilato de imatinib y la posibilidad de inmunosupresión grave asociada.
• Los pacientes con infección activa por hepatitis C o hepatitis B definida por seropositividad para hepatitis C o hepatitis B (HepBSAg) y transaminasas elevadas, ya que las manifestaciones de GVHD que afectan al hígado serán indistinguibles y la toxicidad del fármaco ininterpretable.
• Neoplasia maligna persistente, que requiere tratamiento continuo.