Mesilato de imatinibe para tratar alterações cutâneas em pacientes com doença crônica do enxerto contra o hospedeiro

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• A doença esclerodermatosa do enxerto contra o hospedeiro (ScGVHD) que se manifesta após pelo menos 100 dias após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas é considerada diagnóstica para a doença crônica do enxerto contra o hospedeiro (cGVHD) de acordo com os critérios de diagnóstico da Declaração de Consenso cGVHD do National Institutes of Health (NIH).

Este diagnóstico pode ser feito clinicamente ou por histopatologia. O diagnóstico deve ser confirmado pelo investigador principal (PI) ou investigador associado principal (LAI).

As biópsias de pele serão revisadas pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI) para confirmar o diagnóstico de ScGVHD.

• Os pacientes devem ter limitação mensurável na amplitude de movimento, definida como ScGVHD com ou sem fasciíte, restringindo a amplitude de movimento (ADM) de pelo menos uma articulação com um déficit mínimo de 25 por cento.
• Terapia prévia: Os pacientes devem ter cGVHD refratário a pelo menos um regime de tratamento para cGVHD.

Um esquema prévio deve incluir corticosteroides sistêmicos na dose equivalente de prednisona de 1mg/kg/dia vezes 14 dias.

Os pacientes nos quais os inibidores de calcineurina ou corticosteróides são medicamente contraindicados também podem ser elegíveis para inscrição.

Os pacientes que tiveram estabilização da doença com inibidores de calcineurina ou esteróides, mas nos quais esses medicamentos não podem ser reduzidos sem agravamento da doença também são elegíveis.

O paciente deve estar em regime imunossupressor estável ou gradual por pelo menos um mês.

• Idade: 4 anos de idade ou mais no momento da inscrição. Limite inferior de idade definido por normas de limite inferior de idade estabelecidas de pontuações de ROM para critérios de medição.
• Expectativa de vida superior a 6 meses.
• Karnofsky maior ou igual a 60 por cento.
• Os pacientes devem ser transfusionais de plaquetas e fatores de crescimento independentes no momento da entrada no estudo.

Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo. Pacientes com síndrome de Gilbert são excluídos da necessidade de uma bilirrubina normal.

(A síndrome de Gilbert é encontrada em 3-10 por cento da população em geral e é caracterizada por hiperbilirrubinemia não conjugada crônica leve na ausência de doença hepática ou hemólise evidente).

• contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.000/mcL
• plaquetas maiores ou iguais a 50.000/mcL
• bilirrubina total inferior a 3 vezes o limite superior do normal
• aspartato aminotransferase (AST)transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT)transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) inferior a 5 vezes o limite superior do normal
• creatinina ajustada à idade dentro dos limites normais

OU

• depuração de creatinina maior que 20mL/min/1,73 m^2 para adultos e pacientes pediátricos com área de superfície corporal (BSA) maior que 0,97 m^2 com níveis de creatinina acima dos normais institucionais e maior ou igual a 40 mL/min 1,73 m^2 para pacientes pediátricos com BSA menor que 0,97 m ^2.
• Idade inferior a 5 anos Creatinina sérica máxima 0,8 mg/dL
• Idade 5 ou menos de 10 anos Creatinina sérica máxima 1,0 mg/dL
• Idade 10 ou menos de 15 anos Creatinina sérica máxima 1,2 mg/dL
• Idade 15 anos ou mais Creatinina sérica máxima 1,5 mg/dL
• Função cardíaca normal para a idade conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) (função normal do ventrículo esquerdo (VE) medida pela fração de ejeção ou fração de encurtamento).
• Os efeitos do mesilato de imatinibe no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos.

Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por seis meses após o término da terapia.

Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Todos os pacientes ou seus responsáveis ​​legais (para pacientes com menos de 18 anos de idade) devem assinar um documento de consentimento informado aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB) (história natural da doença crônica do enxerto contra o hospedeiro (cGVHD) ou qualquer protocolo do National Cancer Institute (NCI) que permita para procedimentos de triagem) antes de realizar estudos para determinar a elegibilidade do paciente.

Após a confirmação da elegibilidade do paciente, todos os pacientes ou seus responsáveis ​​legais devem assinar o consentimento informado específico do protocolo.

Os pacientes pediátricos serão incluídos nas discussões apropriadas à idade e o consentimento apropriado à idade será obtido de acordo com as diretrizes do National Institutes of Health (NIH).

• Procuração durável (DPA): Todos os pacientes com 18 anos de idade no momento da inscrição terão a oportunidade de atribuir DPA para que outra pessoa possa tomar decisões sobre seus cuidados médicos se ficarem incapacitados ou com deficiência cognitiva.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que fizeram quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental, incluindo fotoférese extracorpórea.

Os pacientes podem não ter recebido terapia de anticorpo monoclonal dentro de 6 semanas.

• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao mesilato de imatinibe.
• Os pacientes que recebem qualquer um dos seguintes medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores de P450 3A4 não são elegíveis.

O uso dos seguintes medicamentos deve ser descontinuado pelo menos duas semanas antes do início da terapia:

• Alfuzosina
• aprepitanto
• carbamazepina
• claritromicina
• eletriptano
• Eritromicina
• Pimozida
• Erva de São João
• Varfarina
• Uma lista de medicamentos e substâncias conhecidas ou com potencial para interagir com a isoenzima P450 3A4 é fornecida na Seção 8.

É provável que mesilato de imatinibe aumente o nível sanguíneo de drogas que são substratos de CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/5.

Monitoramento rigoroso é necessário ao usar agentes metabolizados por essas enzimas. O sumo de toranja não deve ser consumido durante o tratamento.

• Tratamento prévio com mesilato de imatinibe ou outro inibidor de tirosina quinase após a data do transplante.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, disfunção pulmonar, hepática ou de outros órgãos, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometer a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o mesilato de imatinibe é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos.

Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com mesilato de imatinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com mesilato de imatinibe.

• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com o mesilato de imatinibe e à possibilidade de imunossupressão grave associada.
• Pacientes com infecção ativa por hepatite C ou hepatite B, conforme definido pela soropositividade para hepatite C ou hepatite B (HepBSAg) e transaminases elevadas, uma vez que as manifestações de GVHD envolvendo o fígado serão indistinguíveis e a toxicidade medicamentosa incompreensível.
• Malignidade persistente, requerendo terapia contínua.