Malaria-Impfstoff für Kinder in Mali
Phase 1, randomisierte, doppelblinde, dosiseskalierende Studie zur Sicherheit, Reaktogenität und Immunogenität des Impfstoffs AMA1-C1/Alhydrogel+CPG 7909 gegen Plasmodium Falciparum Malaria bei Kindern in Mali
Diese Studie wird die Sicherheit und Immunantwort von Kindern auf einen experimentellen Malaria-Impfstoff namens AMA1-C1/Alhydrogel® (eingetragenes Warenzeichen) + CPG 7909 bewerten. Malaria ist eine Infektion der roten Blutkörperchen, die durch einen Parasiten, Plasmodium falciparum, verursacht wird, der von bestimmten Mückenarten übertragen wird. Es betrifft jedes Jahr mindestens 300 Millionen Menschen weltweit, mit mehr als 1 Million Todesfällen, hauptsächlich bei Kindern unter 5 Jahren in Subsahara-Afrika. Malaria ist die häufigste Todes- und Krankheitsursache in der Bevölkerung von Mali in Westafrika. Die zunehmende Arzneimittelresistenz gegen P. falciparum und die weit verbreitete Resistenz von Moskitos gegen Pestizide verringern die Fähigkeit, die Krankheit durch diese Strategien zu kontrollieren. AMA1 C1 wird aus einem synthetischen Protein ähnlich einem P. falciparum-Protein hergestellt. Es wird mit Alhydrogel und CPG 7909 kombiniert, Substanzen, die Impfstoffen zugesetzt werden, damit sie besser wirken.
Kinder im Alter zwischen 1 und 4 Jahren, die in Bancoumana, Mali, leben und im Allgemeinen bei guter Gesundheit sind, können für diese Studie in Frage kommen. Die Kandidaten werden mit einer Anamnese, einer körperlichen Untersuchung sowie Blut- und Urintests untersucht.
Den Teilnehmern werden nach dem Zufallsprinzip drei Injektionen (Schüsse) mit entweder AMA1-C1 oder einem Tollwut-Kontrollimpfstoff namens Imovax® (eingetragenes Warenzeichen) zugeteilt. Die Injektionen werden an den Studientagen 0, 56 und 180 in den Oberschenkelmuskel verabreicht. Nach jeder Aufnahme werden die Teilnehmer 30 Minuten lang in der Klinik beobachtet. Sie kehren sechs- oder siebenmal zwischen jeder Injektion und vier weitere Male über einen Zeitraum von 9 Monaten nach der letzten Injektion zur körperlichen Untersuchung in die Klinik zurück. Bei mehreren dieser Besuche werden Blutproben entnommen, um die Nebenwirkungen des Impfstoffs zu überprüfen und die Reaktion darauf zu messen. Die Gesamtstudiendauer beträgt 21 Monate.
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Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Weltweit ist der Parasit Plasmodium falciparum jedes Jahr für mindestens 300 Millionen akute Malariafälle mit mehr als 1 Million Todesfällen verantwortlich. Etwa 90 Prozent dieser Todesfälle, die meisten bei Kindern unter 5 Jahren, treten in Afrika aufgrund einer Infektion mit Plasmodium falciparum auf. Die durch Malaria verursachte Morbidität und Mortalität hat auch erhebliche direkte und indirekte Kosten für die wirtschaftliche Entwicklung der Endemieländer. Es wird geschätzt, dass Malaria in einigen afrikanischen Ländern 40 Prozent der öffentlichen Gesundheitsausgaben, mehr als 30 Prozent der stationären Aufnahmen und ungefähr 50 Prozent der ambulanten Besuche ausmacht. Diese Faktoren sowie die zunehmende Arzneimittelresistenz des Parasiten, die weit verbreitete Resistenz von Moskitos gegen Insektizide und die zunehmende Reisetätigkeit der Menschen erfordern neue Ansätze zur Kontrolle und Ausrottung der Malaria. Ein Impfstoff, der sowohl die Mortalität als auch die Morbidität infolge einer Plasmodium-falciparum-Infektion reduzieren könnte, wäre eine wertvolle Ressource im Kampf gegen diese Krankheit.
Im Laufe der Zeit entwickeln Menschen, die in endemischen Gebieten leben, infolge wiederholter Infektionen eine natürliche Immunität gegen Plasmodium falciparum. Folglich erliegen Kinder, die 7 bis 10 Jahre alt werden, trotz häufiger Infektionen selten einer lebensbedrohlichen Krankheit. Diese erworbene Immunität wird teilweise durch Parasiten-spezifische Antikörper im Blutstadium vermittelt. Daher wurden während des Blutstadiums exprimierte Parasitenproteine als gute Kandidaten für den Einschluss in einen Impfstoff vorgeschlagen. Der Zweck eines Impfstoffs im Blutstadium besteht darin, Immunantworten hervorzurufen, die entweder den Parasiten im Blutstrom zerstören oder den Parasiten daran hindern, rote Blutkörperchen zu infizieren, wodurch Komplikationen der Krankheit verringert oder verhindert werden.
Eine Reihe von Merozoiten-Antigenen von Plasmodium falciparum wurden als vielversprechende Impfstoffkandidaten im Blutstadium identifiziert, darunter Apical Membrane Antigen 1 (AMA1). Die genaue Rolle von AMA1 im Parasiten ist unbekannt; Es ist jedoch entscheidend für den Erythrozyten-Invasionsprozess über verschiedene Plasmodium-Spezies hinweg und für die Vermehrung des Parasiten im Blutstadium. Jüngste Analysen des Proteoms von Plasmodium falciparum haben die Expression von AMA1 im Sporozoitenstadium nachgewiesen und legen eine zusätzliche Rolle für AMA1 während der Invasion im Leberstadium nahe. Daher kann eine Immunantwort gegen AMA1 eine Wirkung auf Parasiten im Leberstadium sowie auf Parasiten im Blutstadium haben, wodurch der Wirt durch mehrere Immunmechanismen geschützt wird. Menschliche und tierische Anti-AMA1-Antikörper hemmen die Merozoiteninvasion in vitro und korrelieren mit dem Schutz vor Parasitenbefall in Tiermodellen. Für Plasmodium falciparum AMA1 spezifische T-Zellen wurden auch bei Personen nachgewiesen, die in endemischen Gebieten leben.
Mindestens 68 bekannte Aminosäurepolymorphismen von AMA1 wurden nachgewiesen, und Tierstudien haben gezeigt, dass die Polymorphismen in AMA1 nicht immunologisch stumm sind. Die Kombination von zwei oder mehr divergierenden AMA1-Sequenzen innerhalb einer einzigen Impfstoffformulierung kann die Umgehung der Immunantwort des Wirts durch einige Feldisolate von Plasmodium falciparum verringern.
Studientyp
Einschreibung
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Bamako, Mali
- Malaria Research and Training Center
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
- EINSCHLUSSKRITERIEN:
Männer oder Frauen im Alter von mindestens 1 bis weniger als 4 Jahren
Bekannte Bewohner des Dorfes Bancoumana, Mali oder seiner Umgebung
Guter allgemeiner Gesundheitszustand, festgestellt durch das Screeningverfahren
Verfügbar für die Dauer der Testversion (24 Monate ab Registrierung)
Bereitschaft, das Kind an der Studie teilnehmen zu lassen, wie durch die Unterzeichnung oder den Fingerabdruck der Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten belegt
AUSSCHLUSSKRITERIEN:
Nachweis einer klinisch signifikanten neurologischen, kardialen, pulmonalen, hepatischen, rheumatologischen, chronischen Infektions- oder Nierenerkrankung durch Anamnese, körperliche Untersuchung und/oder Laboruntersuchungen einschließlich Urinanalyse.
Verhaltens-, kognitive oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit des Freiwilligen oder des Elternteils / Erziehungsberechtigten beeinträchtigt, das Studienprotokoll zu verstehen und damit zu kooperieren.
Vorbestehende bekannte Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Sjögren-Syndrom oder autoimmune Thrombozytopenie.
Labornachweis einer möglichen Autoimmunerkrankung, bestimmt durch einen Anti-dsDNA-Titer, der 25 IE entspricht oder übersteigt.
Labornachweis einer Lebererkrankung (Alanin-Aminotransferase [ALT] größer als die obere Normgrenze des Testlabors).
Labornachweis einer Nierenerkrankung (Serumkreatinin größer als die obere Normgrenze des Testlabors oder mehr als Spuren von Protein oder Blut im Urinteststreifen, bestätigt durch wiederholte Tests).
Labornachweis einer hämatologischen Erkrankung (absolute Leukozytenzahl unter 3000/mm(3) oder über 14.500/mm(3), absolute Lymphozytenzahl unter 1000/mm(3), Thrombozytenzahl unter 120.000/mm(3), oder Hämoglobin unter 8,5 g/dL).
Andere Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder die Rechte eines an der Studie teilnehmenden Freiwilligen gefährden oder den Probanden unfähig machen würde, das Protokoll einzuhalten.
Teilnahme an einem anderen Prüfimpfstoff oder einer Arzneimittelstudie innerhalb von 30 Tagen nach Beginn dieser Studie oder während diese Studie läuft.
Geschichte einer schweren allergischen Reaktion oder Anaphylaxie.
Geschichte der Allergie gegen Nickel.
Schweres Asthma. Dies wird definiert als:
Asthma, das instabil ist oder in den letzten zwei Jahren Notfallversorgung, Notfallversorgung, Krankenhausaufenthalt oder Intubation erforderte oder das die Anwendung von oralen oder parenteralen Kortikosteroiden erforderte.
Klinisch signifikante reaktive Atemwegserkrankung, die nicht auf Bronchodilatatoren anspricht.
Positiver Suchtest auf Anti-Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV).
Positiver Suchtest auf Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg).
Bekanntes Immunschwächesyndrom.
Verwendung von systemischen Kortikosteroiden (außer topisch oder nasal) oder Immunsuppressiva innerhalb von 30 Tagen nach Beginn dieser Studie.
Geschichte einer chirurgischen Splenektomie.
Erhalt von Blutprodukten innerhalb der letzten 6 Monate.
Früherer Erhalt eines Prüfimpfstoffs gegen Malaria oder eines Tollwutimpfstoffs.
Vorgeschichte der Verwendung von Chloroquin oder verwandten Verbindungen (Amodiaquin oder Primaquin) innerhalb von 8 Wochen nach Studieneintritt. Chloroquin und verwandte Verbindungen können die CPG-induzierte Aktivierung von B-Zellen und dendritischen Plasmazellen beeinträchtigen.
Vorherige Verabreichung von Verorab Trademark-Impfstoff.
Bekannte Thrombozytopenie oder Blutungsstörungen.
Bekannte Allergie gegen Neomycin (ein Bestandteil der Marke Verorab).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: VERHÜTUNG
- Zuteilung: ZUFÄLLIG
- Interventionsmodell: PARALLEL
- Maskierung: DOPPELT
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
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Die Häufigkeit und Schwere systemischer und lokaler unerwünschter Ereignisse.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
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Durch ELISA bestimmte Antikörperreaktion auf die Proteine AMA1-FVO und AMA1-3D7 zu ausgewählten Zeitpunkten. Hemmung des Wachstums von P. falciparum FVO und 3D7-Parasiten in vitro bestimmt zu ausgewählten Zeitpunkten.
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Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Sachs J, Malaney P. The economic and social burden of malaria. Nature. 2002 Feb 7;415(6872):680-5. doi: 10.1038/415680a.
- Richie TL, Saul A. Progress and challenges for malaria vaccines. Nature. 2002 Feb 7;415(6872):694-701. doi: 10.1038/415694a.
- Triglia T, Healer J, Caruana SR, Hodder AN, Anders RF, Crabb BS, Cowman AF. Apical membrane antigen 1 plays a central role in erythrocyte invasion by Plasmodium species. Mol Microbiol. 2000 Nov;38(4):706-18. doi: 10.1046/j.1365-2958.2000.02175.x.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 999908194
- 08-I-N194
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