Wirkung von Prasugrel versus Clopidogrel auf die Thrombozytenfunktion nach Absetzen von Bivalirudin

Eine perkutane Koronarintervention (PCI), die auf Koronarläsionen bei Patienten mit Koronarsyndrom abzielt, führt zu einer iatrogenen Endothelstörung und einer erhöhten Thrombozytenaktivierung und -aggregation. Die Blockierung der Thrombozytenaggregation mit Glykoprotein (GP) IIb/IIIa-Inhibitoren hat sich in Kombination mit Heparin bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, als eindeutig vorteilhaft erwiesen. Heparin-vermittelte Thrombinhemmung ist eine etablierte Therapie zur sicheren Durchführung von PCI, es gibt jedoch mehrere bekannte Einschränkungen von Heparin, einschließlich seiner variablen gerinnungshemmenden Wirkung aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik und inkonsistenter Bindung an Blutproteine. Darüber hinaus blockiert Heparin gerinnselgebundenes Thrombin nicht wirksam und kann Thrombozytopenie verursachen.

Der direkte Thrombininhibitor (DTI), Bivalirudin, der mit hoher Affinität an die Exosite I von Thrombin bindet, könnte eine sicherere Alternative zu anderen häufig verwendeten pharmakologischen PCI-Hilfsmitteln sein, wobei ein Experten-Konsensdokument ihn als „vernünftig zu verwenden als Alternative zu unfraktionierten Inhibitoren“ definiert Heparin und GP IIb/IIIa-Antagonisten bei Niedrigrisikopatienten, die sich einer elektiven PCI unterziehen“. Die ACUITY-Studie hat die Anwendung von Bivalirudin bei Patienten mit instabilen Koronarsyndromen unterstützt. Diese Studie zeigte ähnliche Raten ischämischer Ereignisse und weniger Blutungen im Vergleich zu Patienten, die mit Heparin und GP IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt wurden. Ähnliche Ergebnisse wurden in der randomisierten Studie REPLACE-2 berichtet, die eine Patientenpopulation mit einer geringeren Prävalenz akuter Koronarsyndrome untersuchte. Jüngste Ergebnisse aus unserem Labor legen nahe, dass zumindest ein Teil der heilsamen Wirkung von DTIs auf eine Verringerung von Thrombin und in geringerem Maße auf eine durch Kollagen vermittelte Thrombozytenaktivierung zurückzuführen ist.

Die Hemmung des Thrombozyten-P2Y12-Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptors ist Standardbehandlung, wenn es bei Patienten, die sich einer koronaren Stentimplantation unterziehen, zu Aspirin hinzugefügt wird. Eine Aufsättigungsdosis von 600 mg Clopidogrel führte im Vergleich zu 300 mg zu einer verstärkten Hemmung der Thrombozytenaggregation und einer Verringerung unerwünschter klinischer Ergebnisse bei Patienten mit Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI), die sich einer koronaren Stentimplantation unterzogen. Andere Studien haben dokumentiert, dass eine 60-mg-Aufsättigungsdosis von Prasugrel im Vergleich zu sowohl 300- als auch 600-mg-Aufsättigungsdosen von Clopidogrel zu einem schnelleren Einsetzen, einem größeren Ausmaß und konsistenteren Niveaus der Thrombozytenhemmung führt, gemessen durch Lichttransmissions-Aggregometrie. Mehrere Studien haben eine signifikant stärkere Hemmung der Thrombozytenzahl bei einer Prasugrel-Behandlung im Vergleich zu einer hochdosierten Clopidogrel-Therapie dokumentiert. Der potentere P2Y12-ADP-Rezeptor-Antagonist Prasugrel reduzierte signifikant den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall bei ACS-Patienten mit höherem Risiko, die zur PCI überwiesen wurden. Die heilsamen Wirkungen, die auf die Behandlung mit Prasugrel in dieser Studie zurückzuführen waren, waren hauptsächlich auf eine Verringerung der Myokardinfarktinzidenz zurückzuführen.

Bei Patienten der HORIZONS AMI-Studie mit Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, die sich einer primären PCI unterzogen, führte eine Antikoagulation mit Bivalirudin allein im Vergleich zu Heparin plus GP IIb/IIIa-Inhibitoren zu einer signifikant reduzierten 30-Tage-Rate schwerer Blutungen und netto unerwünschter klinischer Ereignisse . Trotz dieser Ergebnisse und denen aus unserem Labor, die eine tiefgreifende Bivalirudin-vermittelte Wirkung auf die Thrombozytenaggregation dokumentieren, hat eine genauere Analyse der HORIZONS AMI-Studie eine höhere akute Stentthromboserate bei Bivalirudin im Vergleich zu mit GP IIb/IIIa-Inhibitoren behandelten Patienten dokumentiert. Die Forscher haben kürzlich dokumentiert, dass die Halbwertszeit von Bivalirudin bei der derzeit verwendeten Dosis während Herzinterventionen 29,3 Minuten beträgt. Die relativ kurze Halbwertszeit dieses DTI in Verbindung mit der relativ langen Zeitspanne, die erforderlich ist, um Clopidogrel von einem Prodrug zu seinem aktiven Metaboliten zu aktivieren, setzt Patienten wahrscheinlich einer anfälligen Phase aus, wenn eine suboptimale Thrombozytenhemmung vorliegt. Es ist plausibel, dass diese anfällige Phase, in der die Thrombozytenaktivität nicht gehemmt ist, die unmittelbare Ursache für eine frühe Stentthrombose in der HORIZONS-Studie war. Folglich hat eine früher wirkende, wirksamere Therapie mit Thienopyridin, d. h. Prasugrel, in Kombination mit einer Behandlung mit Bivalirudin das Potenzial, Blutungen zu reduzieren (im Vergleich zu GP-IIb/IIIa-Inhibitoren), während sie einen periprozeduralen Herzinfarkt verhindert und einen Schutz vor Thrombozyten-vermittelter Stentthrombose bietet (im Vergleich zu Clopidogrel) während der anfälligen Phase nach PCI.

Die überwältigende Mehrheit der veröffentlichten Daten, die klinische Ergebnisse oder pharmakodynamische und pharmakokinetische Unterschiede zwischen Clopidogrel und Prasugrel in vivo untersuchen, stammt von PCI-Patienten, bei denen Bivalirudin entweder nicht oder nur sehr selten angewendet wurde, d. h. bei weniger als 10 % der untersuchten Patienten. Gegenwärtig ist jedoch Bivalirudin in den Vereinigten Staaten die herausragende antithrombotische Zusatztherapie, die während der PCI verwendet wird. Folglich sind vergleichende Daten zur Wirkung von Prasugrel und Clopidogrel auf die Thrombozytenfunktion bei mit Bivalirudin behandelten Patienten von erheblicher klinischer Bedeutung.