Effet du prasugrel par rapport au clopidogrel sur la fonction plaquettaire après l'arrêt de la bivalirudine

L'intervention coronarienne percutanée (ICP) ciblant les lésions coronaires chez les patients atteints de syndromes coronariens entraîne une rupture endothéliale iatrogène et une activation et une agrégation plaquettaires accrues. Il a été démontré que le blocage de l'agrégation plaquettaire avec les inhibiteurs de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa présente un bénéfice sans équivoque lorsqu'il est associé à l'héparine chez les patients subissant une ICP. L'inhibition de la thrombine médiée par l'héparine est une thérapie établie pour effectuer une ICP en toute sécurité, cependant, il existe plusieurs limitations bien connues de l'héparine, y compris son effet anticoagulant variable en raison de la pharmacocinétique non linéaire et de la liaison incohérente aux protéines sanguines. De plus, l'héparine ne bloque pas efficacement la thrombine liée au caillot et peut provoquer une thrombocytopénie.

L'inhibiteur direct de la thrombine (DTI), la bivalirudine, qui se lie avec une haute affinité à l'exosite I de la thrombine, peut être une alternative plus sûre aux autres adjuvants pharmacologiques PCI couramment utilisés avec un document de consensus d'experts le définissant comme "raisonnable à utiliser comme alternative à non fractionné antagonistes de l'héparine et de la GP IIb/IIIa chez les patients à faible risque subissant une ICP élective ». L'essai ACUITY a soutenu l'utilisation de la bivalirudine chez les patients atteints de syndromes coronariens instables. Cette étude a montré des taux similaires d'événements ischémiques et moins de saignements par rapport aux patients traités avec de l'héparine et des inhibiteurs de la GP IIb/IIIa. Des résultats similaires ont été rapportés dans l'essai randomisé REPLACE-2, qui a étudié une population de patients présentant une prévalence plus faible de syndromes coronariens aigus. Des résultats récents de notre laboratoire suggèrent qu'au moins une partie des effets bénéfiques des DTI sont dus à une réduction de la thrombine et, dans une moindre mesure, à l'activation plaquettaire médiée par le collagène.

L'inhibition du récepteur plaquettaire P2Y12 de l'adénosine diphosphate (ADP) est la norme de soins lorsqu'il est ajouté à l'aspirine chez les patients subissant un stenting coronaire. Une dose de charge de 600 mg de clopidogrel a entraîné une inhibition accrue de l'agrégation plaquettaire et une réduction des résultats cliniques indésirables chez les patients atteints d'infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (NSTEMI) subissant un stent coronaire par rapport à 300 mg. D'autres études ont documenté que, par rapport aux doses de charge de 300 et 600 mg de clopidogrel, une dose de charge de 60 mg de prasugrel a été documentée pour entraîner un début plus rapide, une plus grande ampleur et des niveaux plus cohérents d'inhibition plaquettaire, tels que mesurés par aggrégométrie de transmission de la lumière. Plusieurs études ont documenté une inhibition plaquettaire significativement plus importante avec le traitement au prasugrel par rapport au traitement à forte dose de clopidogrel. Le prasugrel, un antagoniste plus puissant des récepteurs de l'ADP P2Y12, a réduit de manière significative le critère composite de décès cardiovasculaire, d'IM non mortel et d'AVC non mortel chez les patients atteints de SCA à haut risque référés pour une ICP. Les effets salutaires attribuables au traitement par le prasugrel dans cette étude étaient principalement dus à une réduction de l'incidence de l'infarctus du myocarde.

Dans l'essai HORIZONS AMI, des patients atteints d'un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST et ayant subi une ICP primaire, l'anticoagulation avec la bivalirudine seule, par rapport à l'héparine plus les inhibiteurs de la GP IIb/IIIa, a entraîné une réduction significative des taux sur 30 jours d'hémorragies majeures et d'événements cliniques indésirables nets . Malgré ces résultats et ceux de notre laboratoire documentant un effet profond médié par la bivalirudine sur l'agrégation plaquettaire, une analyse plus approfondie de l'essai HORIZONS AMI a documenté un taux de thrombose aiguë de stent plus élevé avec la bivalirudine par rapport aux patients traités avec un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Les chercheurs ont récemment documenté que la demi-vie de la bivalirudine, à la dose actuellement utilisée lors d'interventions cardiaques, est de 29,3 minutes. La demi-vie relativement courte de ce DTI, de concert avec la période de temps relativement longue nécessaire pour activer le clopidogrel d'un promédicament à son métabolite actif, expose probablement les patients à une période vulnérable en cas d'inhibition plaquettaire sous-optimale. Il est plausible que cette période vulnérable pendant laquelle l'activité plaquettaire n'est pas inhibée ait été la cause immédiate de la thrombose précoce du stent dans l'essai HORIZONS. Par conséquent, un traitement à la thiénopyridine à action plus précoce et plus puissant, c'est-à-dire le prasugrel, lorsqu'il est associé à un traitement à la bivalirudine, a le potentiel de réduire les saignements (par rapport aux inhibiteurs de la GP IIb/IIIa) tout en prévenant l'infarctus du myocarde péri-procédural et en offrant une protection contre la thrombose du stent à médiation plaquettaire (par rapport au clopidogrel) pendant la période de vulnérabilité suivant l'ICP.

L'écrasante majorité des données publiées examinant les résultats cliniques ou les différences pharmacodynamiques et pharmacocinétiques in vivo entre le clopidogrel et le prasugrel l'ont fait chez des patients ICP chez lesquels la bivalirudine n'a pas été utilisée ou n'a été utilisée que très rarement, c'est-à-dire chez moins de 10 % des patients étudiés. Cependant, à l'heure actuelle aux États-Unis, la bivalirudine est le principal traitement antithrombotique d'appoint utilisé pendant l'ICP. Par conséquent, les données comparatives concernant l'effet du prasugrel et du clopidogrel sur la fonction plaquettaire chez les patients traités par la bivalirudine sont d'une importance clinique significative.