Effekt av Prasugrel versus Clopidogrel på blodplatefunksjon etter seponering av bivalirudin

Perkutan koronar intervensjon (PCI) rettet mot koronare lesjoner hos pasienter med koronarsyndrom fører til iatrogen endotelavbrudd og økt blodplateaktivering og aggregering. Blokkering av blodplateaggregering med glykoprotein (GP) IIb/IIIa-hemmere har vist seg å ha en utvetydig fordel når det kombineres med heparin hos pasienter som gjennomgår PCI. Heparinmediert trombinhemming er en etablert terapi for sikker utførelse av PCI, men det er flere velkjente begrensninger for heparin, inkludert dets variable antikoagulerende effekt på grunn av ikke-lineær farmakokinetikk og inkonsekvent binding til blodproteiner. I tillegg blokkerer ikke heparin effektivt koagelbundet trombin og kan forårsake trombocytopeni.

Den direkte trombinhemmeren (DTI), bivalirudin, som binder seg med høy affinitet til eksosit I av trombin, kan være et tryggere alternativ til andre ofte brukte farmakologiske PCI-tilsetninger med et ekspertkonsensusdokument som definerer det som "rimelig å bruke som et alternativ til ufraksjonert heparin og GP IIb/IIIa-antagonister hos lavrisikopasienter som gjennomgår elektiv PCI". ACUITY-studien har støttet bruken av bivalirudin hos pasienter med ustabile koronare syndromer. Denne studien viste lignende frekvenser av iskemiske hendelser og mindre blødninger sammenlignet med pasienter behandlet med heparin og GP IIb/IIIa-hemmere. Lignende resultater ble rapportert i den randomiserte REPLACE-2 studien, som studerte en pasientpopulasjon med lavere forekomst av akutte koronare syndromer. Nylige resultater fra laboratoriet vårt antyder at i det minste en del av de gunstige effektene av DTI skyldes en reduksjon av trombin og i mindre grad kollagen-mediert blodplateaktivering.

Hemming av blodplate P2Y12 adenosindifosfat (ADP) reseptoren er standardbehandling når det legges til aspirin hos pasienter som gjennomgår koronar stenting. En 600 mg startdose av klopidogrel førte til økt hemming av blodplateaggregering og en reduksjon i uønskede kliniske utfall hos pasienter med ikke-ST-segment elevation myokardinfarkt (NSTEMI) som gjennomgikk koronar stenting sammenlignet med 300 mg. Andre studier har dokumentert at sammenlignet med både 300 og 600 mg belastningsdoser av klopidogrel, har en 60 mg belastningsdose av prasugrel blitt dokumentert å resultere i raskere debut, større omfang og mer konsistente nivåer av blodplatehemming målt ved lystransmisjonsaggregometri. Flere studier har dokumentert signifikant større blodplatehemming med prasugrelbehandling sammenlignet med høydose klopidogrelbehandling. Den mer potente P2Y12 ADP-reseptorantagonisten prasugrel reduserte signifikant det sammensatte endepunktet av kardiovaskulær død, ikke-fatal MI og ikke-dødelig hjerneslag hos ACS-pasienter med høyere risiko henvist til PCI. De helsebringende effektene som kan refereres til prasugrel-behandling i denne studien skyldtes hovedsakelig en reduksjon i forekomsten av hjerteinfarkt.

I HORIZONS AMI-studien resulterte pasienter med hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon som gjennomgikk primær PCI, antikoagulasjon med bivalirudin alene, sammenlignet med heparin pluss GP IIb/IIIa-hemmere, i signifikant redusert 30-dagers forekomst av større blødninger og netto uønskede hendelser. . Til tross for disse resultatene og de fra laboratoriet vårt som dokumenterer en dyp bivalirudinmediert effekt på blodplateaggregering, har nærmere analyse av HORIZONS AMI-studien dokumentert en høyere akutt stenttromboserate hos bivalirudin i motsetning til pasienter behandlet med GP IIb/IIIa-hemmer. Etterforskerne har nylig dokumentert at halveringstiden for bivalirudin ved den nåværende dosen under hjerteintervensjoner er 29,3 minutter. Den relativt korte halveringstiden til denne DTI sammen med den relativt lange tidsperioden som kreves for å aktivere klopidogrel fra et prodrug til dets aktive metabolitt, utsetter sannsynligvis pasienter for en sårbar periode når det er suboptimal blodplatehemming. Det er sannsynlig at denne sårbare perioden når blodplateaktiviteten ikke hemmes var den nærmeste årsaken til tidlig stenttrombose i HORIZONS-studien. Følgelig har tidligere virkende, mer potent tienopyridinbehandling, dvs. prasugrel, kombinert med bivalirudinbehandling potensial til å redusere blødninger (sammenlignet med GP IIb/IIIa-hemmere) samtidig som det forhindrer peri-prosedyre MI, samt gir beskyttelse mot blodplatemediert stenttrombose (sammenlignet med klopidogrel) i den sårbare perioden etter PCI.

Det overveldende flertallet av publiserte data som undersøkte kliniske utfall eller in vivo farmakodynamiske og farmakokinetiske forskjeller mellom klopidogrel og prasugrel har gjort dette hos PCI-pasienter hvor bivalirudin enten ikke ble brukt eller brukt svært sjelden, dvs. hos mindre enn 10 % av de studerte pasientene. Imidlertid er bivalirudin for tiden i USA den fremtredende antitrombotiske tilleggsterapien som brukes under PCI. Følgelig er sammenlignende data angående effekten av prasugrel og klopidogrel på blodplatefunksjonen hos bivalirudinbehandlede pasienter av betydelig klinisk betydning.