A Prasugrel versus Clopidogrel hatása a thrombocyta-funkcióra a bivalirudin abbahagyása után

A koszorúér-szindrómában szenvedő betegek koszorúér-elváltozásait célzó percutan coronaria intervenció (PCI) iatrogén eredetű endothel károsodáshoz, valamint fokozott vérlemezke-aktivációhoz és -aggregációhoz vezet. A thrombocyta-aggregáció gátlása glikoprotein (GP) IIb/IIIa gátlókkal egyértelműen előnyös, ha heparinnal kombinálják PCI-n átesett betegeknél. A heparin által közvetített trombingátlás bevált terápia a PCI biztonságos végrehajtásához, azonban a heparinnak számos jól ismert korlátja van, beleértve a nemlineáris farmakokinetikája és a vérfehérjékhez való inkonzisztens kötődése miatti változó antikoaguláns hatását. Ezenkívül a heparin nem blokkolja hatékonyan a vérröghöz kötött trombint, és thrombocytopeniát okozhat.

A direkt thrombin inhibitor (DTI), a bivalirudin, amely nagy affinitással kötődik a trombin I. exozitjához, biztonságosabb alternatívája lehet más, gyakran használt farmakológiai PCI-kiegészítőknek, egy szakértői konszenzusos dokumentum szerint "ésszerű a nem frakcionált alternatívájaként használni". heparin és GP IIb/IIIa antagonisták alacsony kockázatú, elektív PCI-n áteső betegeknél". Az ACUITY vizsgálat támogatta a bivalirudin alkalmazását instabil koszorúér-szindrómában szenvedő betegeknél. Ez a vizsgálat hasonló arányt mutatott ki ischaemiás eseményeket és kevesebb vérzést, mint a heparinnal és GP IIb/IIIa gátlókkal kezelt betegekkel. Hasonló eredményekről számoltak be a REPLACE-2 randomizált vizsgálatban, amely olyan betegpopulációt vizsgált, ahol alacsonyabb az akut koronária szindrómák előfordulása. Laboratóriumunk legújabb eredményei arra utalnak, hogy a DTI-k üdvözítő hatásának legalább egy része a trombinszint csökkenésének, és kisebb mértékben a kollagén által közvetített vérlemezke-aktivációnak köszönhető.

A vérlemezke P2Y12 adenozin-difoszfát (ADP) receptor gátlása standard ellátás, ha aszpirinhez adják koszorúér-stentelésen átesett betegeknél. A 600 mg-os telítő dózis clopidogrel a thrombocyta-aggregáció fokozott gátlásához és a nem-ST-szegmens elevációval rendelkező szívizominfarktusban (NSTEMI) szenvedő betegeknél a 300 mg-os adaghoz képest csökkentette a nemkívánatos klinikai kimeneteleket. Más tanulmányok dokumentálták, hogy a 300 és 600 mg-os klopidogrél telítő dózisokkal összehasonlítva a prasugrel 60 mg-os telítő dózisa a fényáteresztési aggregometriával mérve gyorsabb kezdetet, nagyobb mértékű és következetesebb thrombocyta-gátlást eredményez. Számos tanulmány szignifikánsan nagyobb thrombocyta-gátlást dokumentált prasugrel-kezelés mellett, mint a nagy dózisú klopidogrél-kezelés. Az erősebb P2Y12 ADP receptor antagonista prasugrel szignifikánsan csökkentette a kardiovaszkuláris halálozás, a nem halálos szívinfarktus és a nem halálos stroke összetett végpontját a PCI-re utalt, magasabb kockázatú ACS-betegeknél. A prasugrel-kezelésre utaló üdvös hatások ebben a vizsgálatban főként a szívizominfarktus előfordulási gyakoriságának csökkenéséből adódnak.

A HORIZONS AMI vizsgálatban az ST-elevációval járó szívizominfarktusban szenvedő, elsődleges PCI-n átesett betegeknél az önmagában adott bivalirudinnal végzett antikoaguláns kezelés a heparinnal plusz GP IIb/IIIa gátlókkal összehasonlítva szignifikánsan csökkentette a súlyos vérzések és a nettó nemkívánatos klinikai események 30 napos arányát. . Ezen eredmények és laboratóriumunk eredményei ellenére, amelyek a bivalirudin által közvetített, a thrombocyta aggregációra gyakorolt ​​mélyreható hatást dokumentálják, a HORIZONS AMI vizsgálat alaposabb elemzése magasabb akut stent trombózis arányt dokumentált bivalirudinban, szemben a GP IIb/IIIa gátlóval kezelt betegekkel. A kutatók a közelmúltban dokumentálták, hogy a bivalirudin felezési ideje 29,3 perc a szívbeavatkozások során jelenleg alkalmazott dózis mellett. Ennek a DTI-nek a viszonylag rövid felezési ideje, valamint a klopidogrél prodrogból aktív metabolitjáig történő aktiválásához szükséges viszonylag hosszú időtartam együttesen, valószínűleg sérülékeny időszaknak teszi ki a betegeket, amikor a vérlemezke-gátlás szuboptimális. Valószínű, hogy ez a sérülékeny időszak, amikor a thrombocyta-aktivitás nem gátolt, a HORIZONS vizsgálatban a korai stent trombózis közvetlen oka volt. Következésképpen a korábbi hatású, erősebb tienopiridin-terápia, azaz a prasugrel bivalirudin-kezeléssel kombinálva képes csökkenteni a vérzést (a GP IIb/IIIa-gátlókkal összehasonlítva), miközben megelőzi a peri-procedurális MI-t, valamint védelmet nyújt a vérlemezke-mediált stent-trombózis ellen. (a klopidogrélhez képest) a PCI-t követő sebezhető időszakban.

A klinikai eredményeket vagy a klopidogrél és prasugrel közötti in vivo farmakodinámiás és farmakokinetikai különbségeket vizsgáló publikált adatok túlnyomó többsége olyan PCI-s betegeknél történt, akiknél a bivalirudint vagy nem, vagy nagyon ritkán alkalmazták, azaz a vizsgált betegek kevesebb mint 10%-ánál. Jelenleg azonban az Egyesült Államokban a bivalirudin a PCI során alkalmazott legfontosabb antitrombotikus kiegészítő terápia. Következésképpen a prasugrel és a clopidogrel thrombocyta-funkcióra gyakorolt ​​hatásával kapcsolatos összehasonlító adatok a bivalirudinnal kezelt betegeknél jelentős klinikai jelentőséggel bírnak.