Effect van prasugrel versus clopidogrel op de bloedplaatjesfunctie na stopzetting van bivalirudine

Percutane coronaire interventie (PCI) gericht op coronaire laesies bij patiënten met coronaire syndromen leidt tot iatrogene endotheliale verstoring en verhoogde activatie en aggregatie van bloedplaatjes. Het is aangetoond dat het blokkeren van bloedplaatjesaggregatie met glycoproteïne (GP) IIb/IIIa-remmers een onmiskenbaar voordeel biedt in combinatie met heparine bij patiënten die een PCI ondergaan. Heparine-gemedieerde trombineremming is een gevestigde therapie voor het veilig uitvoeren van PCI, maar er zijn verschillende bekende beperkingen van heparine, waaronder het variabele anticoagulerende effect als gevolg van niet-lineaire farmacokinetiek en inconsistente binding aan bloedeiwitten. Bovendien blokkeert heparine het aan stolsels gebonden trombine niet effectief en kan het trombocytopenie veroorzaken.

De directe trombineremmer (DTI), bivalirudine, die zich met hoge affiniteit bindt aan exosite I van trombine, kan een veiliger alternatief zijn voor andere veelgebruikte farmacologische PCI-toevoegingen. heparine en GP IIb/IIIa-antagonisten bij patiënten met een laag risico die electieve PCI ondergaan". De ACUITY-studie heeft het gebruik van bivalirudine bij patiënten met instabiele coronaire syndromen ondersteund. Deze studie toonde vergelijkbare percentages ischemische voorvallen en minder bloedingen in vergelijking met patiënten die werden behandeld met heparine en GP IIb/IIIa-remmers. Vergelijkbare resultaten werden gerapporteerd in de gerandomiseerde studie REPLACE-2, die een patiëntenpopulatie bestudeerde met een lagere prevalentie van acuut coronair syndroom. Recente resultaten van ons laboratorium suggereren dat ten minste een deel van de heilzame effecten van DTI's te wijten is aan een vermindering van trombine en in mindere mate collageen-gemedieerde activering van bloedplaatjes.

Remming van de P2Y12-adenosinedifosfaat (ADP)-receptor van de bloedplaatjes is standaardzorg wanneer het wordt toegevoegd aan aspirine bij patiënten die een coronaire stent ondergaan. Een oplaaddosis van 600 mg clopidogrel leidde tot een sterkere remming van de bloedplaatjesaggregatie en een vermindering van ongunstige klinische resultaten bij patiënten met een niet-ST-segment elevatie myocardinfarct (NSTEMI) die een coronaire stenting ondergingen in vergelijking met 300 mg. Andere studies hebben gedocumenteerd dat in vergelijking met zowel 300 als 600 mg oplaaddosis clopidogrel, een oplaaddosis van 60 mg prasugrel is gedocumenteerd om te resulteren in een sneller begin, een grotere omvang en meer consistente niveaus van remming van de bloedplaatjes zoals gemeten door middel van lichttransmissie-aggregometrie. Verschillende onderzoeken hebben een significant grotere remming van de bloedplaatjes aangetoond bij behandeling met prasugrel in vergelijking met behandeling met een hoge dosis clopidogrel. De krachtigere P2Y12 ADP-receptorantagonist prasugrel verlaagde significant het samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, niet-fataal MI en niet-fataal beroerte bij ACS-patiënten met een hoger risico die voor PCI waren verwezen. De heilzame effecten die in deze studie aan de behandeling met prasugrel worden toegeschreven, waren grotendeels het gevolg van een vermindering van de incidentie van myocardinfarct.

In de HORIZONS AMI-studie resulteerden patiënten met een myocardinfarct met ST-segmentstijging die een primaire PCI ondergingen, in significant minder ernstige bloedingen en netto nadelige klinische voorvallen na 30 dagen, in vergelijking met heparine plus GP IIb/IIIa-remmers. . Ondanks deze resultaten en die van ons laboratorium die een diepgaand door bivalirudine gemedieerd effect op de bloedplaatjesaggregatie documenteren, heeft een nadere analyse van de HORIZONS AMI-studie een hogere mate van acute stenttrombose aangetoond bij bivalirudine dan bij patiënten die met een GP IIb/IIIa-remmer werden behandeld. De onderzoekers hebben onlangs gedocumenteerd dat de halfwaardetijd van bivalirudine bij de momenteel gebruikte dosis tijdens hartinterventies 29,3 minuten is. De relatief korte halfwaardetijd van deze DTI in combinatie met de relatief lange tijdsperiode die nodig is om clopidogrel te activeren van een prodrug tot zijn actieve metaboliet, stelt patiënten waarschijnlijk bloot aan een kwetsbare periode waarin er suboptimale bloedplaatjesremming is. Het is aannemelijk dat deze kwetsbare periode waarin de bloedplaatjesactiviteit niet wordt geremd, de directe oorzaak was van vroege stenttrombose in de HORIZONS-studie. Dientengevolge heeft een eerder werkende, krachtigere thienopyridinetherapie, d.w.z. prasugrel, in combinatie met behandeling met bivalirudine het potentieel om bloedingen te verminderen (vergeleken met GP IIb/IIIa-remmers), terwijl peri-procedureel MI wordt voorkomen en bescherming wordt geboden tegen door bloedplaatjes gemedieerde stenttrombose (vergeleken met clopidogrel) tijdens de kwetsbare periode na PCI.

De overgrote meerderheid van de gepubliceerde gegevens die klinische uitkomsten of in-vivo farmacodynamische en farmacokinetische verschillen tussen clopidogrel en prasugrel onderzoeken, is gedaan bij PCI-patiënten bij wie bivalirudine niet of zeer zelden werd gebruikt, d.w.z. bij minder dan 10% van de bestudeerde patiënten. Op dit moment is bivalirudine in de Verenigde Staten echter de antitrombotische aanvullende therapie bij uitstek die tijdens PCI wordt gebruikt. Daarom zijn vergelijkende gegevens over het effect van prasugrel en clopidogrel op de bloedplaatjesfunctie bij met bivalirudine behandelde patiënten van groot klinisch belang.