Vliv prasugrelu versus clopidogrel na funkci krevních destiček po vysazení bivalirudinu

Perkutánní koronární intervence (PCI) zaměřená na koronární léze u pacientů s koronárními syndromy vede k iatrogennímu narušení endotelu a zvýšené aktivaci a agregaci krevních destiček. Blokování agregace krevních destiček pomocí inhibitorů glykoproteinu (GP) IIb/IIIa bylo prokázáno jako jednoznačný přínos v kombinaci s heparinem u pacientů podstupujících PCI. Heparinem zprostředkovaná inhibice trombinu je zavedenou terapií pro bezpečné provádění PCI, avšak existuje několik dobře známých omezení heparinu včetně jeho variabilního antikoagulačního účinku v důsledku nelineární farmakokinetiky a nekonzistentní vazby na krevní proteiny. Kromě toho heparin účinně neblokuje trombin vázaný na sraženinu a může způsobit trombocytopenii.

Přímý inhibitor trombinu (DTI), bivalirudin, který se s vysokou afinitou váže na exosite I trombinu, může být bezpečnější alternativou k jiným běžně používaným farmakologickým doplňkům PCI s odborným konsensuálním dokumentem, který jej definuje jako „rozumné používat jako alternativu k nefrakcionovanému heparin a antagonisté GP IIb/IIIa u pacientů s nízkým rizikem podstupujících elektivní PCI“. Studie ACUITY podpořila použití bivalirudinu u pacientů s nestabilními koronárními syndromy. Tato studie prokázala podobnou četnost ischemických příhod a menší krvácení ve srovnání s pacienty léčenými heparinem a inhibitory GP IIb/IIIa. Podobné výsledky byly hlášeny v randomizované studii REPLACE-2, která studovala populaci pacientů s nižší prevalencí akutních koronárních syndromů. Nedávné výsledky naší laboratoře naznačují, že alespoň část blahodárných účinků DTI je způsobena snížením trombinu a v menší míře kolagenem zprostředkovanou aktivací krevních destiček.

Inhibice trombocytárního receptoru P2Y12 adenosindifosfátu (ADP) je standardní péče, pokud je přidána k aspirinu u pacientů podstupujících koronární stentování. Nasycovací dávka 600 mg klopidogrelu vedla ke zvýšené inhibici agregace krevních destiček a snížení nežádoucích klinických výsledků u pacientů s infarktem myokardu bez elevace segmentu ST (NSTEMI), kteří podstoupili koronární stentování, ve srovnání s dávkou 300 mg. Jiné studie prokázaly, že ve srovnání s nasycovacími dávkami klopidogrelu 300 a 600 mg bylo prokázáno, že nárazová dávka prasugrelu 60 mg vede k rychlejšímu nástupu, většímu rozsahu a konzistentnějším úrovním inhibice krevních destiček, jak bylo měřeno agregometrií přenosu světla. Několik studií dokumentovalo významně vyšší inhibici trombocytů při léčbě prasugrelem ve srovnání s léčbou vysokými dávkami klopidogrelu. Silnější antagonista receptoru P2Y12 ADP prasugrel signifikantně snížil složený cílový ukazatel kardiovaskulární smrti, nefatálního IM a nefatální cévní mozkové příhody u pacientů s vyšším rizikem AKS, kteří byli doporučováni k PCI. Příznivé účinky na léčbu prasugrelem v této studii byly většinou způsobeny snížením výskytu infarktu myokardu.

Ve studii HORIZONS AMI u pacientů s infarktem myokardu s elevací ST segmentu, kteří podstoupili primární PCI, vedla antikoagulace samotným bivalirudinem ve srovnání s heparinem plus inhibitory GP IIb/IIIa k významně snížené 30denní četnosti závažného krvácení a čistých nežádoucích klinických příhod . Navzdory těmto výsledkům a výsledkům z naší laboratoře, které dokumentují hluboký účinek na agregaci krevních destiček zprostředkovaný bivalirudinem, bližší analýza studie HORIZONS AMI prokázala vyšší výskyt akutní trombózy stentu u bivalirudinu ve srovnání s pacienty léčenými inhibitory GP IIb/IIIa. Výzkumníci nedávno zdokumentovali, že poločas bivalirudinu při aktuálně používané dávce během srdečních intervencí je 29,3 minut. Relativně krátký poločas tohoto DTI ve shodě s relativně dlouhou dobou potřebnou k aktivaci klopidogrelu z prekurzoru na jeho aktivní metabolit pravděpodobně vystavuje pacienty zranitelnému období, kdy dochází k suboptimální inhibici krevních destiček. Je pravděpodobné, že toto zranitelné období, kdy aktivita krevních destiček není inhibována, bylo bezprostřední příčinou časné trombózy stentu ve studii HORIZONS. V důsledku toho má dříve působící, silnější terapie thienopyridinem, tj. prasugrel, v kombinaci s léčbou bivalirudinem potenciál snížit krvácení (ve srovnání s inhibitory GP IIb/IIIa) a zároveň zabránit periprocedurálnímu infarktu myokardu a také poskytnout ochranu před trombózou stentu zprostředkovanou krevními destičkami (ve srovnání s klopidogrelem) během vulnerabilního období po PCI.

Převážná většina publikovaných údajů zkoumajících klinické výsledky nebo in vivo farmakodynamické a farmakokinetické rozdíly mezi klopidogrelem a prasugrelem tak činila u pacientů s PCI, u kterých bivalirudin buď nebyl používán, nebo byl používán velmi zřídka, tj. u méně než 10 % studovaných pacientů. V současné době je však ve Spojených státech bivalirudin přední antitrombotickou doplňkovou terapií používanou během PCI. V důsledku toho mají srovnávací údaje týkající se účinku prasugrelu a klopidogrelu na funkci krevních destiček u pacientů léčených bivalirudinem významný klinický význam.