Prasugreelin ja klopidogreelin vaikutus verihiutaleiden toimintaan bivalirudiinin lopettamisen jälkeen

Perkutaaninen sepelvaltimon interventio (PCI), joka kohdistuu sepelvaltimovaurioihin potilailla, joilla on sepelvaltimotauti, johtaa iatrogeeniseen endoteelin häiriöön ja lisääntyneeseen verihiutaleiden aktivaatioon ja aggregaatioon. Verihiutaleiden aggregaation estämisestä glykoproteiini (GP) IIb/IIIa:n estäjillä on osoitettu olevan yksiselitteistä hyötyä yhdistettynä hepariiniin potilailla, joille tehdään PCI. Hepariinivälitteinen trombiinin esto on vakiintunut hoito PCI:n suorittamiseksi turvallisesti, mutta hepariinilla on useita hyvin tunnettuja rajoituksia, mukaan lukien sen vaihteleva antikoagulanttivaikutus, joka johtuu epälineaarisesta farmakokinetiikasta ja epäjohdonmukaisesta sitoutumisesta veren proteiineihin. Lisäksi hepariini ei estä tehokkaasti hyytymään sitoutunutta trombiinia ja voi aiheuttaa trombosytopeniaa.

Suora trombiinin estäjä (DTI), bivalirudiini, joka sitoutuu suurella affiniteetilla trombiinin eksosiitti I:een, voi olla turvallisempi vaihtoehto muille yleisesti käytetyille farmakologisille PCI-lisäaineille. Asiantuntijan konsensusasiakirjan mukaan se on "kohtuullinen vaihtoehtona fraktioimattomalle". hepariini ja GP IIb/IIIa -antagonistit matalan riskin potilailla, joille tehdään elektiivinen PCI". ACUITY-tutkimus on tukenut bivalirudiinin käyttöä potilailla, joilla on epästabiili sepelvaltimotauti. Tämä tutkimus osoitti samankaltaiset iskeemiset tapahtumat ja vähemmän verenvuotoa verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin hepariinilla ja GP IIb/IIIa:n estäjillä. Samanlaisia ​​tuloksia raportoitiin satunnaistetussa REPLACE-2-tutkimuksessa, jossa tutkittiin potilaspopulaatiota, jolla oli pienempi akuuttien sepelvaltimoiden oireyhtymien esiintyvyys. Laboratoriomme viimeaikaiset tulokset viittaavat siihen, että ainakin osa DTI:n terveydestä johtuvasta vaikutuksesta johtuu trombiinin vähenemisestä ja vähemmässä määrin kollageenivälitteisestä verihiutaleiden aktivaatiosta.

Verihiutaleiden P2Y12-adenosiinidifosfaatti (ADP) -reseptorin esto on tavallista hoitoa, kun sitä lisätään aspiriiniin potilailla, joille tehdään sepelvaltimoiden stentointi. Klopidogreelin 600 mg:n kyllästysannos johti 300 mg:aan verrattuna tehostettuun verihiutaleiden aggregaation estoon ja haitallisten kliinisten tulosten vähenemiseen potilailla, joilla ei ole ST-segmentin nousua aiheuttavaa sydäninfarktia (NSTEMI), joille tehtiin sepelvaltimon stentointi. Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että verrattuna klopidogreelin 300 ja 600 mg:n kyllästysannoksiin, prasugreelin 60 mg:n kyllästysannoksen on dokumentoitu alkavan nopeammin, voimakkaammin ja johdonmukaisemmin verihiutaleiden eston tasoina valonläpäisyaggregometrialla mitattuna. Useat tutkimukset ovat osoittaneet merkitsevästi voimakkaamman verihiutaleiden eston prasugreelihoidolla verrattuna suuriannoksiseen klopidogreelihoitoon. Voimakkaampi P2Y12-ADP-reseptorin antagonisti prasugreeli vähensi merkitsevästi sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman, ei-fataalin sydäninfarktin ja ei-fataalin aivohalvauksen yhdistettyä päätetapahtumaa PCI:hen lähetetyillä korkean riskin ACS-potilailla. Prasugreelihoitoon viittaavat terveelliset vaikutukset tässä tutkimuksessa johtuivat enimmäkseen sydäninfarktin ilmaantuvuuden vähenemisestä.

HORIZONS AMI -tutkimuksessa potilailla, joilla oli ST-segmentin nousun aiheuttama sydäninfarkti ja joille tehtiin primaarinen PCI, pelkkä bivalirudiinin antikoagulaatio verrattuna hepariiniin ja GP IIb/IIIa:n estäjiin johti merkittävästi vähentyneeseen vakavien verenvuotojen ja haitallisten kliinisten tapahtumien määrään 30 päivän aikana. . Huolimatta näistä tuloksista ja laboratoriomme tuloksista, jotka dokumentoivat syvän bivalirudiinivälitteisen vaikutuksen verihiutaleiden aggregaatioon, HORIZONS AMI -tutkimuksen tarkempi analyysi on dokumentoinut korkeamman akuutin stenttitromboosin esiintyvyyden bivalirudiinilla verrattuna GP IIb/IIIa -estäjillä hoidetuilla potilailla. Tutkijat ovat äskettäin dokumentoineet, että bivalirudiinin puoliintumisaika tällä hetkellä käytetyllä annoksella sydäntoimenpiteiden aikana on 29,3 minuuttia. Tämän DTI:n suhteellisen lyhyt puoliintumisaika yhdessä suhteellisen pitkän ajanjakson kanssa, joka tarvitaan klopidogreelin aktivoitumiseen aihiolääkkeestä sen aktiiviseksi metaboliitiksi, altistaa potilaat todennäköisesti herkälle ajanjaksolle, jolloin verihiutaleiden esto ei ole optimaalinen. On todennäköistä, että tämä haavoittuva ajanjakso, jolloin verihiutaleiden aktiivisuus ei ole estynyt, oli lähin syy varhaiseen stenttitromboosiin HORIZONS-tutkimuksessa. Näin ollen aikaisemmin toimiva, tehokkaampi tienopyridiinihoito, eli prasugreeli, yhdistettynä bivalirudiinihoitoon voi vähentää verenvuotoa (verrattuna GP IIb/IIIa:n estäjiin) samalla kun se ehkäisee toimenpiteen aikana tapahtuvaa MI:tä sekä suojaa verihiutalevälitteiseltä stenttitromboosilta. (verrattuna klopidogreeliin) PCI:n jälkeisen herkän ajanjakson aikana.

Suurin osa julkaistuista tiedoista, joissa tarkastellaan kliinisiä tuloksia tai in vivo farmakodynaamisia ja farmakokineettisiä eroja klopidogreelin ja prasugreelin välillä, on tehnyt niin PCI-potilailla, joilla bivalirudiinia joko ei käytetty tai käytettiin hyvin harvoin, eli alle 10 %:lla tutkituista potilaista. Kuitenkin tällä hetkellä Yhdysvalloissa bivalirudiini on tärkein PCI:n aikana käytetty antitromboottinen lisähoito. Näin ollen vertailevat tiedot prasugreelin ja klopidogreelin vaikutuksesta verihiutaleiden toimintaan bivalirudiinilla hoidetuilla potilailla ovat kliinisesti erittäin tärkeitä.