Effekt av Prasugrel kontra Clopidogrel på trombocytfunktionen efter upphörande av bivalirudin

Perkutan kranskärlsintervention (PCI) riktad mot koronarskador hos patienter med kranskärlssyndrom leder till iatrogena endotelavbrott och förhöjd trombocytaktivering och aggregation. Blockering av trombocytaggregation med glykoprotein (GP) IIb/IIIa-hämmare har visats vara till en otvetydig fördel i kombination med heparin hos patienter som genomgår PCI. Heparinmedierad trombininhibering är en etablerad terapi för att säkert utföra PCI, men det finns flera välkända begränsningar för heparin inklusive dess varierande antikoagulerande effekt på grund av olinjär farmakokinetik och inkonsekvent bindning till blodproteiner. Dessutom blockerar heparin inte effektivt koagelbundet trombin och kan orsaka trombocytopeni.

Den direkta trombinhämmaren (DTI), bivalirudin, som binder med hög affinitet till exosit I av trombin, kan vara ett säkrare alternativ till andra vanligt använda farmakologiska PCI-tillsatser med ett expertdokument som definierar det som "rimligt att använda som ett alternativ till ofraktionerad heparin och GP IIb/IIIa-antagonister hos lågriskpatienter som genomgår elektiv PCI". ACUITY-studien har stött användningen av bivalirudin hos patienter med instabila kranskärlssyndrom. Denna studie visade liknande frekvenser av ischemiska händelser och mindre blödningar jämfört med patienter som behandlats med heparin och GP IIb/IIIa-hämmare. Liknande resultat rapporterades i den randomiserade REPLACE-2 studien, som studerade en patientpopulation med en lägre prevalens av akuta kranskärlssyndrom. Nya resultat från vårt laboratorium tyder på att åtminstone en del av de positiva effekterna av DTI beror på en minskning av trombin och i mindre utsträckning kollagenmedierad trombocytaktivering.

Hämning av trombocyt-P2Y12-adenosindifosfat (ADP)-receptorn är standardvård när den tillsätts till acetylsalicylsyra hos patienter som genomgår koronarstent. En laddningsdos på 600 mg klopidogrel ledde till ökad hämning av trombocytaggregation och en minskning av ogynnsamma kliniska resultat hos patienter med icke-ST-segmentförhöjning av hjärtinfarkt (NSTEMI) som genomgick koronarstenting jämfört med 300 mg. Andra studier har dokumenterat att jämfört med både 300 och 600 mg laddningsdoser av klopidogrel, har en 60 mg laddningsdos av prasugrel dokumenterats leda till snabbare insättande, större magnitud och mer konsekventa nivåer av trombocythämning mätt med ljustransmissionaggregometri. Flera studier har dokumenterat signifikant större trombocythämning med prasugrelbehandling jämfört med högdosbehandling med klopidogrel. Den mer potenta P2Y12 ADP-receptorantagonisten prasugrel reducerade signifikant den sammansatta endpointen av kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt och icke-fatal stroke hos ACS-patienter med högre risk som remitterades för PCI. De gynnsamma effekterna hänförliga till prasugrelbehandling i denna studie berodde främst på en minskning av incidensen av hjärtinfarkt.

I HORIZONS AMI-studien resulterade patienter med hjärtinfarkt i ST-segment som genomgick primär PCI, antikoagulering med enbart bivalirudin, jämfört med heparin plus GP IIb/IIIa-hämmare, i signifikant minskade 30-dagarsfrekvenser av större blödningar och kliniska nettobiverkningar. . Trots dessa resultat och de från vårt laboratorium som dokumenterar en djupgående bivalirudinmedierad effekt på trombocytaggregation, har närmare analys av HORIZONS AMI-studien dokumenterat en högre frekvens av akut stenttrombos hos bivalirudin i motsats till patienter som behandlats med GP IIb/IIIa-hämmare. Utredarna har nyligen dokumenterat att halveringstiden för bivalirudin, vid den för närvarande använda dosen under hjärtinterventioner, är 29,3 minuter. Den relativt korta halveringstiden för denna DTI tillsammans med den relativt långa tidsperioden som krävs för att aktivera klopidogrel från en prodrug till dess aktiva metabolit, utsätter sannolikt patienter för en sårbar period när det finns suboptimal trombocythämning. Det är troligt att denna sårbara period när blodplättsaktivitet inte hämmas var den närmaste orsaken till tidig stenttrombos i HORIZONS-studien. Följaktligen har tidigare verkande, mer potent tienopyridinterapi, d.v.s. prasugrel, i kombination med bivalirudinbehandling potential att minska blödning (jämfört med GP IIb/IIIa-hämmare) samtidigt som det förhindrar peri-procedurell MI samt ger skydd mot trombossmedierad stenttrombos. (jämfört med klopidogrel) under den sårbara perioden efter PCI.

Den överväldigande majoriteten av publicerade data som undersöker kliniska resultat eller in vivo farmakodynamiska och farmakokinetiska skillnader mellan klopidogrel och prasugrel har gjort det hos PCI-patienter hos vilka bivalirudin antingen inte använts eller använts mycket sällan, dvs. hos mindre än 10 % av de studerade patienterna. Men för närvarande i USA är bivalirudin den framstående antitrombotiska tilläggsterapin som används under PCI. Följaktligen är jämförande data avseende effekten av prasugrel och klopidogrel på trombocytfunktionen hos bivalirudinbehandlade patienter av signifikant klinisk betydelse.