Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus bei Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht klarzelligem Nierenzellkarzinom (nccRCC), die keine Chemotherapie für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten haben

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung (ICF)
• Teilnehmer mit histologisch bestätigtem nicht klarzelligem Nierenzellkarzinom (nccRCC), die keine Chemotherapie gegen fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben. Die Teilnehmer müssen einen der folgenden Subtypen von nccRCC haben: papilläres, chromophobes, Sammelrohrkarzinom (CDC), renales medulläres Karzinom (RMC) oder nicht klassifiziert.

• Radiologisch messbare Erkrankung, die folgende Kriterien erfüllt:

  1. Mindestens 1 Läsion von ≥ 10 Millimetern (mm) im längsten Durchmesser bei einem Nicht-Lymphknoten oder ≥ 15 mm im Durchmesser der kurzen Achse bei einem Lymphknoten, die gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 seriell messbar ist mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT);
  2. Läsionen, die einer externen Strahlentherapie (EBRT) oder lokoregionären Therapien wie Hochfrequenz (RF)-Ablation unterzogen wurden, müssen Anzeichen einer nachfolgenden fortschreitenden Erkrankung aufweisen (erhebliche Größenzunahme von ≥ 20 %), um als Zielläsion betrachtet zu werden.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
• Blutdruck (BP) ≤ 140/90 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) beim Screening mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1/Tag 1.
• Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 Milliliter (ml)/Minute gemäß der Formel von Cockcroft und Gault

• Ausreichende Knochenmarkfunktion:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10^9/Liter (l);
  2. Hämoglobin ≥10,0 Gramm pro Deziliter (g/dl) (kann durch Wachstumsfaktor oder Transfusion vor der ersten Dosis des Studienmedikaments korrigiert werden);
  3. Thrombozytenzahl ≥100 × 10^9/l

• Ausreichende Leberfunktion:

  1. Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie oder Gilbert-Syndrom;
  2. Alkalische Phosphatase (ALP), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn der Teilnehmer Lebermetastasen hat). Wenn die ALP > 3 × ULN (ohne Lebermetastasen) oder > 5 × ULN (bei Vorhandensein von Lebermetastasen) beträgt UND bei den Teilnehmern auch Knochenmetastasen bekannt sind, muss die leberspezifische ALP von der Gesamt- und getrennt werden anstelle der Gesamt-ALP zur Beurteilung der Leberfunktion verwendet.
• Freiwillige Zustimmung zur schriftlichen Einverständniserklärung und die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Vorherrschendes klarzelliges Nierenzellkarzinom (RCC)
• Vorherige Chemotherapie gegen Krebs oder zielgerichtete Therapie bei fortgeschrittenem nccRCC
• Vorherige Exposition gegenüber Lenvatinib oder Säugetier-Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitor
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber Lenvatinib, Everolimus (oder anderen Rapamycin-Derivaten) oder einem der sonstigen Bestandteile
• Größerer chirurgischer Eingriff, der innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente durchgeführt wurde oder für einen größeren chirurgischen Eingriff während der Studie geplant war
• Gastrointestinale Malabsorption, gastrointestinale Anastomose oder jede andere Erkrankung, die die Resorption von Lenvatinib oder Everolimus beeinträchtigen könnte
• Teilnehmer mit >1+ Proteinurie beim Urintest mit Teststreifen werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Teilnehmer mit Protein im Urin ≥1 Gramm (g)/24 Stunden sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Nüchtern-Gesamtcholesterin ˃300 Milligramm (mg)/dl (oder ˃7,75 Millimol [mmol]/l) oder Nüchtern-Triglyceridspiegel ˃2,5 × ULN. Hinweis: Diese Teilnehmer können nach Beginn oder Anpassung einer lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden.
• Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchternglukose > 1,5-mal die ULN. Hinweis: Bei Überschreitung dieser Schwelle können diese Teilnehmer erst nach Beginn oder Anpassung einer blutzuckersenkenden Medikation aufgenommen werden.
• Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven nichtinfektiösen Pneumonitis.
• Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Geschichte von (a) dekompensierter Herzinsuffizienz größer als New York Heart Association (NYHA) Klasse II; (b) instabile Angina; (c) Myokardinfarkt; (d) Schlaganfall; oder (e) Herzrhythmusstörungen in Verbindung mit hämodynamischer Instabilität innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikamente
• Verlängerung des QTcF-Intervalls auf >480 Millisekunden (msec)
• Bekannte positive Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. RNA des Hepatitis-C-Virus [HCV] nachgewiesen)
• Klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Teilnehmer mit Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) (z. B. Gehirn oder leptomeningeale) Metastasen.
• Andere aktive Malignität (außer definitiv behandeltes Melanom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Blase) innerhalb der letzten 24 Monate
• Frauen, die beim Screening oder Baseline stillen oder schwanger sind (wie durch einen positiven Beta-Human-Choriongonadotropin [β-hCG]- oder Human-Choriongonadotropin [hCG]-Test mit einer Mindestsensitivität von 25 Internationalen Einheiten [IE]/L oder gleichwertigen Einheiten dokumentiert von β-hCG oder hCG). Eine separate Bewertung der Baseline ist erforderlich, wenn ein negativer Screening-Schwangerschaftstest mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde.

• Frauen im gebärfähigen Alter, die:

  1. innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt ungeschützten Geschlechtsverkehr hatten und einer hochwirksamen Verhütungsmethode (z. B. totale Abstinenz, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethode [z Verhütungsimplantat, ein orales Kontrazeptivum oder einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie haben) während des gesamten Studienzeitraums und für 28 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments
  2. derzeit abstinent sind und nicht zustimmen, eine Methode der doppelten Barriere (wie oben beschrieben) anzuwenden oder während des Studienzeitraums oder für 28 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments nicht sexuell aktiv zu sein
  3. Hormonelle Verhütungsmittel anwenden, aber mindestens 4 Wochen vor der Einnahme keine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels einnehmen und nicht damit einverstanden sind, dasselbe Verhütungsmittel während der Studie oder für 28 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments zu verwenden
  4. orale hormonale Kontrazeptiva anwenden und einer zusätzlichen Barrieremethode nicht zustimmen • Hinweis: Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind postmenopausal (mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate amenorrhoisch, in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannter oder vermuteter Ursache) oder chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. bilaterale Tubenligatur, totale Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie, alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung).
• Männer, die keine erfolgreiche Vasektomie hatten (bestätigte Azoospermie) oder sie und ihre Partnerinnen die oben genannten Kriterien nicht erfüllen (d. h. nicht gebärfähig sind oder während des Studienzeitraums oder für 28 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments keine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren). Während des Studienzeitraums und für 28 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments ist keine Samenspende erlaubt.
• Hinweise auf eine klinisch signifikante Krankheit (z. B. Herz-Kreislauf-, Atemwegs-, Magen-Darm-, Nieren- oder Infektionskrankheit), die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen oder die Studienbewertungen beeinträchtigen könnten
• Jede medizinische oder sonstige Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes/der Prüfärzte die Teilnahme des Teilnehmers an einer klinischen Studie ausschließen würde
• Aktiver und aktueller Konsum von illegalen Freizeitdrogen
• Derzeit in eine andere interventionelle klinische Studie eingeschrieben oder innerhalb der letzten 28 Tage vor der Einverständniserklärung ein Prüfpräparat oder -gerät verwendet