Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di lenvatinib in combinazione con everolimus in soggetti con carcinoma a cellule renali non chiare (nccRCC) non resecabile avanzato o metastatico che non hanno ricevuto alcuna chemioterapia per malattia avanzata

Criterio di inclusione:

• Maschi o femmine di età ≥18 anni al momento del modulo di consenso informato (ICF)
• - Partecipanti con carcinoma a cellule renali non chiare istologicamente confermato (nccRCC) che non hanno ricevuto alcuna chemioterapia per malattia avanzata. I partecipanti devono avere uno dei seguenti sottotipi di nccRCC: papillare, cromofobo, carcinoma del dotto collettore (CDC), carcinoma midollare renale (RMC) o non classificato.

• Malattia misurabile radiologicamente che soddisfa i seguenti criteri:

  1. Almeno 1 lesione di ≥10 millimetri (mm) nel diametro più lungo per un non linfonodo o ≥15 mm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo misurabile in serie secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 utilizzando la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI);
  2. Lesioni che hanno subito radioterapia a fasci esterni (EBRT) o terapie locoregionali come l'ablazione con radiofrequenza (RF) devono mostrare segni di malattia progressiva successiva (aumento sostanziale delle dimensioni ≥20%) per essere considerate una lesione bersaglio.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
• Pressione sanguigna (BP) ≤140/90 millimetri di mercurio (mmHg) allo Screening con o senza farmaci antipertensivi e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del Ciclo 1/Giorno 1.
• Funzionalità renale adeguata come evidenziato dalla clearance della creatinina calcolata ≥30 millilitri (mL)/minuto secondo la formula di Cockcroft e Gault

• Adeguata funzionalità del midollo osseo:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/litro (L);
  2. Emoglobina ≥10,0 grammi per decilitro (g/dL) (può essere corretta mediante fattore di crescita o trasfusione prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio);
  3. Conta piastrinica ≥100 × 10^9/L

• Funzionalità epatica adeguata:

  1. Bilirubina ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata o della sindrome di Gilbert;
  2. Fosfatasi alcalina (ALP), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN se il partecipante ha metastasi epatiche). Se l'ALP è >3 × ULN (in assenza di metastasi epatiche) o >5 × ULN (in presenza di metastasi epatiche) E si sa che i partecipanti hanno anche metastasi ossee, l'ALP specifica per il fegato deve essere separata dal totale e utilizzato per valutare la funzionalità epatica anziché l'ALP totale.
• Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo

Criteri di esclusione:

• Carcinoma renale a cellule chiare predominante (RCC)
• Precedente chemioterapia antitumorale o terapia mirata per nccRCC avanzato
• Precedente esposizione a lenvatinib o all'inibitore del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR).
• Intolleranza nota a lenvatinib, everolimus (o altri derivati ​​della rapamicina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Interventi chirurgici maggiori eseguiti entro 3 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio o programmati per interventi chirurgici maggiori durante lo studio
• Malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib o everolimus
• I partecipanti con proteinuria> 1+ al test del dipstick delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I partecipanti con proteine ​​​​urinarie ≥1 grammi (g) / 24 ore non saranno idonei.
• Colesterolo totale a digiuno ˃300 milligrammi (mg)/dL (o ˃7,75 millimoli [mmol]/L) o livello di trigliceridi a digiuno ˃2,5 × ULN. Nota: questi partecipanti possono essere inclusi dopo l'inizio o l'aggiustamento del farmaco ipolipemizzante.
• Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 volte l'ULN. Nota: nel caso in cui questa soglia venga superata, questi partecipanti possono essere inclusi solo dopo l'inizio o l'aggiustamento del farmaco ipoglicemizzante.
• Storia nota o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva attiva.
• Compromissione cardiovascolare significativa: anamnesi di (a) insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA); (b) angina instabile; (c) infarto del miocardio; (d) ictus; o (e) aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica entro 6 mesi dalla prima dose dei farmaci in studio
• Prolungamento dell'intervallo QTcF a >480 millisecondi (msec)
• Anamnesi nota di positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Epatite B attiva nota (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (ad esempio, virus dell'epatite C [HCV] RNA rilevato)
• Emottisi clinicamente significativa o sanguinamento tumorale entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• - Partecipanti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio, cervello o leptomeningeo).
• Altri tumori maligni attivi (ad eccezione del melanoma in situ trattato definitivamente, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice o della vescica) negli ultimi 24 mesi
• Donne che allattano o sono incinte allo screening o al basale (come documentato da un test positivo per beta-gonadotropina corionica umana [β-hCG] o gonadotropina corionica umana [hCG] con una sensibilità minima di 25 Unità Internazionali [UI]/L o unità equivalenti di β-hCG o hCG). È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

• Donne in età fertile che:

  1. Ha avuto rapporti sessuali non protetti entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio e che non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, astinenza totale, un dispositivo intrauterino, un metodo a doppia barriera [come un preservativo più diaframma con spermicida], un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio e per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio
  2. Sono attualmente astinenti e non accettano di utilizzare un metodo a doppia barriera (come descritto sopra) o di astenersi dall'essere sessualmente attivi durante il periodo di studio o per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio
  3. Stanno usando contraccettivi ormonali ma non assumono una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e che non accettano di usare lo stesso contraccettivo durante lo studio o per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio
  4. Utilizzano contraccettivi ormonali orali e non accettano di aggiungere un metodo di barriera • Nota: tutte le donne saranno considerate in età fertile a meno che non siano in postmenopausa (amenorreiche da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altri causa nota o sospetta) o sono stati sterilizzati chirurgicamente (ad es., legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione).
• I maschi che non hanno avuto successo con una vasectomia (azoospermia confermata) o loro e le loro partner di sesso femminile non soddisfano i criteri di cui sopra (vale a dire, non potenzialmente fertili o che praticano una contraccezione altamente efficace per tutto il periodo dello studio o per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio). Non è consentita alcuna donazione di sperma durante il periodo dello studio e per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.
• Evidenza di malattia clinicamente significativa (ad es. Malattia cardiovascolare, respiratoria, gastrointestinale, renale o infettiva) che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe influire sulla sicurezza del partecipante o interferire con le valutazioni dello studio
• Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che, a parere dello sperimentatore o degli sperimentatori, precluderebbe la partecipazione del partecipante a uno studio clinico
• Uso attivo e corrente di droghe ricreative illegali
• Attualmente iscritto a un altro studio clinico interventistico o utilizzato qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale negli ultimi 28 giorni prima del consenso informato