Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança do lenvatinibe em combinação com o everolimus em indivíduos com carcinoma de células renais não ressecável avançado ou metastático (nccRCC) que não receberam quimioterapia para doença avançada

Critério de inclusão:

• Homens ou mulheres com idade ≥18 anos no momento do formulário de consentimento informado (TCLE)
• Participantes com carcinoma de células renais de células não claras (nccRCC) confirmado histologicamente que não receberam quimioterapia para doença avançada. Os participantes devem ter um dos seguintes subtipos de nccRCC: papilar, cromófobo, carcinoma do ducto coletor (CDC), carcinoma medular renal (RMC) ou não classificado.

• Doença radiologicamente mensurável que atende aos seguintes critérios:

  1. Pelo menos 1 lesão de ≥10 milímetros (mm) no diâmetro mais longo para um linfonodo não linfático ou ≥15 mm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que seja mensurável em série de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 usando tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI);
  2. As lesões que receberam radioterapia de feixe externo (EBRT) ou terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência (RF), devem mostrar evidências de doença progressiva subsequente (aumento substancial do tamanho de ≥20%) para serem consideradas uma lesão-alvo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
• Pressão arterial (PA) ≤140/90 milímetros de mercúrio (mmHg) na Triagem com ou sem medicamentos anti-hipertensivos e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes do Ciclo 1/Dia 1.
• Função renal adequada evidenciada pelo clearance de creatinina calculado ≥30 mililitros (mL)/minuto de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault

• Função adequada da medula óssea:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/litro (L);
  2. Hemoglobina ≥10,0 gramas por decilitro (g/dL) (pode ser corrigida por fator de crescimento ou transfusão antes da primeira dose do medicamento do estudo);
  3. Contagem de plaquetas ≥100 × 10^9/L

• Função hepática adequada:

  1. Bilirrubina ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN), exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada ou síndrome de Gilbert;
  2. Fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3 × LSN (≤5 × LSN se o participante tiver metástases hepáticas). Se a ALP for >3 × LSN (na ausência de metástases hepáticas) ou >5 × LSN (na presença de metástases hepáticas) E os participantes também tiverem metástases ósseas, a ALP específica do fígado deve ser separada da total e usado para avaliar a função hepática em vez da ALP total.
• Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo

Critério de exclusão:

• Carcinoma de células renais (CCR) de células claras predominante
• Quimioterapia anticancerígena prévia ou terapia direcionada para câncer de mama ncc avançado
• Exposição prévia ao lenvatinibe ou inibidor do alvo mamífero da rapamicina (mTOR)
• Intolerância conhecida ao lenvatinib, everolimus (ou outros derivados da rapamicina) ou a qualquer um dos excipientes
• Cirurgia de grande porte realizada dentro de 3 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo ou agendada para cirurgia de grande porte durante o estudo
• Má absorção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe ou everolimus
• Os participantes com > 1+ proteinúria no teste de vareta de urina serão submetidos a coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Os participantes com proteína na urina ≥1 gramas (g)/24 horas não serão elegíveis.
• Colesterol total em jejum ˃300 miligramas (mg)/dL (ou ˃7,75 milimoles [mmol]/L) ou nível de triglicerídeos em jejum ˃2,5 × LSN. Nota: esses participantes podem ser incluídos após o início ou ajuste da medicação hipolipemiante.
• Diabetes não controlado, definido por glicose em jejum >1,5 vezes o LSN. Nota: Caso este limite seja excedido, estes participantes só poderão ser incluídos após o início ou ajuste da medicação hipoglicemiante.
• História conhecida ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Comprometimento cardiovascular significativo: história de (a) insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA); (b) angina instável; (c) infarto do miocárdio; (d) AVC; ou (e) arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica dentro de 6 meses após a primeira dose dos medicamentos do estudo
• Prolongamento do intervalo QTcF para >480 milissegundos (ms)
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo
• Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, RNA do vírus da hepatite C [HCV] detectado)
• Hemoptise clinicamente significativa ou sangramento tumoral dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Participantes com metástases do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, cérebro ou leptomeníngeo).
• Outra malignidade ativa (exceto melanoma in situ definitivamente tratado, carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou da bexiga) nos últimos 24 meses
• Mulheres que estão amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base (conforme documentado por um teste positivo de gonadotrofina coriônica humana beta [β-hCG] ou gonadotrofina coriônica humana [hCG] com uma sensibilidade mínima de 25 Unidades Internacionais [UI]/L ou unidades equivalentes de β-hCG ou hCG). Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de triagem de gravidez negativo foi obtido mais de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

• Mulheres com potencial para engravidar que:

  1. Tiveram relações sexuais desprotegidas dentro de 30 dias antes da entrada no estudo e que não concordam em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência total, um dispositivo intrauterino, um método de dupla barreira [como preservativo mais diafragma com espermicida], um implante contraceptivo, um contraceptivo oral ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada) durante todo o período do estudo e por 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo
  2. Estão atualmente abstinentes e não concordam em usar um método de dupla barreira (conforme descrito acima) ou abster-se de ser sexualmente ativos durante o período do estudo ou por 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo
  3. Estão usando contraceptivos hormonais, mas não estão em uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da administração e que não concordam em usar o mesmo contraceptivo durante o estudo ou por 28 dias após a descontinuação do medicamento em estudo
  4. Estão usando contraceptivos hormonais orais e não concordam em adicionar um método de barreira • Nota: Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa (amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outros causa conhecida ou suspeita) ou foram esterilizados cirurgicamente (ou seja, laqueadura bilateral, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, todos com cirurgia pelo menos 1 mês antes da administração).
• Homens que não tiveram uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia confirmada) ou eles e suas parceiras não atendem aos critérios acima (ou seja, não têm potencial para engravidar ou praticam contracepção altamente eficaz durante o período do estudo ou por 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo). Nenhuma doação de esperma é permitida durante o período do estudo e por 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo.
• Evidência de doença clinicamente significativa (por exemplo, doença cardiovascular, respiratória, gastrointestinal, renal ou infecciosa) que, na opinião do(s) investigador(es), poderia afetar a segurança do participante ou interferir nas avaliações do estudo
• Qualquer condição médica ou outra que, na opinião do(s) investigador(es), impeça a participação do participante em um estudo clínico
• Uso ativo e atual de drogas recreativas ilegais
• Atualmente inscrito em outro estudo clínico intervencionista ou usado qualquer medicamento ou dispositivo experimental nos últimos 28 dias anteriores ao consentimento informado