Próba oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu w skojarzeniu z ewerolimusem u pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym lub przerzutowym niejasnokomórkowym rakiem nerki (nccRCC), którzy nie otrzymywali żadnej chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat w momencie wypełniania formularza świadomej zgody (ICF)
• Uczestnicy z histologicznie potwierdzonym niejasnokomórkowym rakiem nerkowokomórkowym (nccRCC), którzy nie otrzymali żadnej chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby. Uczestnicy muszą mieć jeden z następujących podtypów nccRCC: brodawkowaty, chromofobowy, rak przewodu zbiorczego (CDC), rak rdzeniasty nerki (RMC) lub niesklasyfikowany.

• Choroba dająca się zmierzyć radiologicznie, spełniająca następujące kryteria:

  1. Co najmniej 1 zmiana o średnicy ≥10 milimetrów (mm) w najdłuższej średnicy dla węzła innego niż węzeł chłonny lub ≥15 mm w średnicy osi krótkiej dla węzła chłonnego, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1 za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI);
  2. Zmiany, które zostały poddane radioterapii wiązką zewnętrzną (EBRT) lub terapiom miejscowym, takim jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RF), muszą wykazywać oznaki późniejszej progresji choroby (znaczny wzrost wielkości o ≥20%), aby można je było uznać za zmianę docelową.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Ciśnienie krwi (BP) ≤140/90 milimetrów słupa rtęci (mmHg) podczas badania przesiewowego z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich oraz brak zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed cyklem 1/dniem 1.
• Prawidłowa czynność nerek potwierdzona obliczonym klirensem kreatyniny ≥30 mililitrów (ml)/minutę według wzoru Cockcrofta i Gaulta

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/litr (l);
  2. Hemoglobina ≥10,0 gramów na decylitr (g/dl) (można skorygować czynnikiem wzrostu lub transfuzją przed pierwszą dawką badanego leku);
  3. Liczba płytek krwi ≥100 × 10^9/l

• Odpowiednia czynność wątroby:

  1. Bilirubina ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii lub zespołu Gilberta;
  2. Fosfataza alkaliczna (ALP), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3 × GGN (≤5 × GGN, jeśli uczestnik ma przerzuty do wątroby). Jeśli ALP jest >3 × ULN (przy braku przerzutów do wątroby) lub >5 × ULN (przy obecności przerzutów do wątroby) ORAZ wiadomo, że u uczestników występują również przerzuty do kości, swoista dla wątroby ALP musi zostać oddzielona od całkowitej i używany do oceny czynności wątroby zamiast całkowitego ALP.
• Dobrowolna zgoda na pisemną świadomą zgodę oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu

Kryteria wyłączenia:

• Dominujący rak jasnokomórkowy nerki (RCC)
• Wcześniejsza chemioterapia przeciwnowotworowa lub terapia celowana dla zaawansowanego nccRCC
• Wcześniejsza ekspozycja na lenwatynib lub ssaczy cel rapamycyny (mTOR).
• Znana nietolerancja lenwatynibu, ewerolimusu (lub innych pochodnych rapamycyny) lub którejkolwiek substancji pomocniczej
• Poważna operacja przeprowadzona w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków lub zaplanowana poważna operacja w trakcie badania
• Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego, zespolenia żołądkowo-jelitowego lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu lub ewerolimusu
• Uczestnicy z białkomoczem >1+ w teście paskowym zostaną poddani 24-godzinnej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Uczestnicy z białkiem w moczu ≥1 gram (g)/24 godziny nie będą się kwalifikować.
• Cholesterol całkowity na czczo ˃300 miligramów (mg)/dl (lub ˃7,75 milimola [mmol]/l) lub poziom triglicerydów na czczo ˃2,5 × GGN. Uwaga: ci uczestnicy mogą zostać włączeni po rozpoczęciu lub dostosowaniu leczenia hipolipemizującego.
• Niekontrolowana cukrzyca, zdefiniowana jako stężenie glukozy na czczo >1,5-krotności GGN. Uwaga: W przypadku przekroczenia tego progu uczestnicy ci mogą zostać włączeni dopiero po rozpoczęciu lub dostosowaniu leków obniżających poziom glukozy.
• Znana historia lub jakiekolwiek objawy śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego niezakaźnego zapalenia płuc.
• Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: (a) zastoinowa niewydolność serca większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA); (b) niestabilna dusznica bolesna; (c) zawał mięśnia sercowego; (d) udar; lub (e) zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanych leków
• Wydłużenie odstępu QTcF do >480 milisekund (ms)
• Znana historia pozytywnego wyniku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV])
• Klinicznie istotne krwioplucie lub krwawienie z guza w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Uczestnicy z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (np. do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych).
• Inny aktywny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem definitywnie leczonego czerniaka in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub pęcherza moczowego) w ciągu ostatnich 24 miesięcy
• Kobiety karmiące piersią lub ciężarne podczas badania przesiewowego lub w punkcie wyjściowym (co udokumentowano pozytywnym wynikiem testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-hCG] lub ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG] o minimalnej czułości 25 jednostek międzynarodowych [IU]/l lub jednostek równoważnych β-hCG lub hCG). Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano ponad 72 godziny przed pierwszą dawką badanego leku.

• Kobiety w wieku rozrodczym, które:

  1. odbyły stosunek płciowy bez zabezpieczenia w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania i które nie zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (np. implant antykoncepcyjny, doustny środek antykoncepcyjny lub partner po wazektomii z potwierdzoną azoospermią) przez cały okres badania i przez 28 dni po odstawieniu badanego leku
  2. są obecnie abstynentami i nie zgadzają się na stosowanie metody podwójnej bariery (jak opisano powyżej) lub powstrzymują się od aktywności seksualnej w okresie badania lub przez 28 dni po odstawieniu badanego leku
  3. Stosują hormonalne środki antykoncepcyjne, ale nie przyjmują stałej dawki tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed dawkowaniem i które nie zgadzają się na stosowanie tego samego środka antykoncepcyjnego podczas badania lub przez 28 dni po odstawieniu badanego leku
  4. Stosują doustne hormonalne środki antykoncepcyjne i nie zgadzają się na dodanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej • Uwaga: Wszystkie kobiety będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej i bez innych o znanej lub podejrzewanej przyczynie) lub zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, całkowita histerektomia lub obustronne wycięcie jajników, wszystkie zabiegi chirurgiczne co najmniej 1 miesiąc przed podaniem).
• Mężczyźni, którzy nie przeszli udanej wazektomii (potwierdzona azoospermia) lub oni i ich partnerki nie spełniają powyższych kryteriów (tj. nie mogą zajść w ciążę ani nie stosują wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania lub przez 28 dni po odstawieniu badanego leku). W okresie badania i przez 28 dni po odstawieniu badanego leku niedozwolone jest oddawanie nasienia.
• Dowody na klinicznie istotną chorobę (np. choroby sercowo-naczyniowe, oddechowe, żołądkowo-jelitowe, nerkowe lub zakaźne), które w opinii badacza (badaczy) mogą wpłynąć na bezpieczeństwo uczestnika lub zakłócić ocenę badania
• Każdy stan medyczny lub inny, który w opinii badacza (badaczy) wykluczałby udział uczestnika w badaniu klinicznym
• Aktywne i bieżące używanie nielegalnych narkotyków rekreacyjnych
• Obecnie uczestniczy w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub stosował jakikolwiek eksperymentalny lek lub urządzenie w ciągu ostatnich 28 dni poprzedzających świadomą zgodę