Zkouška k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti lenvatinibu v kombinaci s everolimem u pacientů s neresekovatelným pokročilým nebo metastatickým non-clear celulárním renálním karcinomem (nccRCC), kteří nepodstoupili žádnou chemoterapii pokročilého onemocnění

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let v době formuláře informovaného souhlasu (ICF)
• Účastníci s histologicky potvrzeným non-clear cell renálním karcinomem (nccRCC), kteří nepodstoupili žádnou chemoterapii pro pokročilé onemocnění. Účastníci musí mít jeden z následujících podtypů nccRCC: papilární, chromofobní, karcinom sběrného kanálku (CDC), renální medulární karcinom (RMC) nebo neklasifikovaný.

• Radiologicky měřitelné onemocnění splňující následující kritéria:

  1. Alespoň 1 léze o nejdelším průměru ≥10 milimetrů (mm) u nelymfatické uzliny nebo ≥15 mm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI);
  2. Léze, které prošly externí radioterapií (EBRT) nebo lokoregionálními terapiemi, jako je radiofrekvenční (RF) ablace, musí vykazovat známky následného progresivního onemocnění (podstatné zvětšení velikosti ≥20 %), aby mohly být považovány za cílovou lézi.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Krevní tlak (TK) ≤140/90 milimetrů rtuti (mmHg) při screeningu s antihypertenzními léky nebo bez nich a žádná změna antihypertenziv během 1 týdne před cyklem 1/den 1.
• Přiměřená funkce ledvin, jak dokládá vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 mililitrů (ml)/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce

• Přiměřená funkce kostní dřeně:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10^9/litr (L);
  2. Hemoglobin ≥10,0 gramů na decilitr (g/dl) (lze upravit růstovým faktorem nebo transfuzí před první dávkou studovaného léku);
  3. Počet krevních destiček ≥100 × 10^9/l

• Přiměřená funkce jater:

  1. Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinemie nebo Gilbertova syndromu;
  2. Alkalická fosfatáza (ALP), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN, pokud má účastník jaterní metastázy). Pokud je ALP > 3 × ULN (při absenci metastáz v játrech) nebo > 5 × ULN (v přítomnosti metastáz v játrech) A o účastnících je také známo, že mají kostní metastázy, musí být jaterně specifická ALP oddělena od celkového a používá se k hodnocení funkce jater místo celkové ALP.
• Dobrovolný souhlas s poskytnutím písemného informovaného souhlasu a ochoty a schopnosti splnit všechny aspekty protokolu

Kritéria vyloučení:

• Predominantní karcinom ledvin z jasných buněk (RCC)
• Předchozí protinádorová chemoterapie nebo cílená léčba pokročilého nccRCC
• Předchozí expozice lenvatinibu nebo inhibitoru savčího cíle rapamycinu (mTOR).
• Známá intolerance lenvatinibu, everolimu (nebo jiných derivátů rapamycinu) nebo kterékoli pomocné látky
• Velký chirurgický zákrok provedený během 3 týdnů před první dávkou studovaných léků nebo naplánovaný na velký chirurgický zákrok během studie
• Gastrointestinální malabsorpce, gastrointestinální anastomóza nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu nebo everolimu
• Účastníci s proteinurií >1+ při testování močovými proužky podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Účastníci s bílkovinami v moči ≥ 1 gram (g)/24 hodin nebudou způsobilí.
• Celkový cholesterol nalačno ˃300 miligramů (mg)/dl (nebo ˃7,75 milimolů [mmol]/L) nebo hladina triglyceridů nalačno ˃2,5 × ULN. Poznámka: tito účastníci mohou být zahrnuti po zahájení nebo úpravě hypolipidemiky.
• Nekontrolovaný diabetes definovaný glykémií nalačno >1,5násobkem ULN. Poznámka: V případě překročení tohoto prahu mohou být tito účastníci zařazeni pouze po zahájení nebo úpravě léků na snížení hladiny glukózy.
• Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.
• Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza (a) městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II; (b) nestabilní angina pectoris; (c) infarkt myokardu; (d) mrtvice; nebo (e) srdeční arytmie spojená s hemodynamickou nestabilitou během 6 měsíců od první dávky studovaných léků
• Prodloužení intervalu QTcF na >480 milisekund (ms)
• Známá anamnéza pozitivního viru lidské imunodeficience (HIV).
• Známá aktivní hepatitida B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitida C (např. detekovaná RNA viru hepatitidy C [HCV])
• Klinicky významná hemoptýza nebo krvácení z nádoru během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Účastníci s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) (např. mozku nebo leptomeningeálních).
• Jiná aktivní malignita (kromě definitivně léčeného melanomu in-situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku nebo močového měchýře) během posledních 24 měsíců
• Ženy, které kojí nebo jsou těhotné při screeningu nebo výchozím stavu (jak je doloženo pozitivním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [β-hCG] nebo lidský choriový gonadotropin [hCG] s minimální citlivostí 25 mezinárodních jednotek [IU]/l nebo ekvivalentních jednotek β-hCG nebo hCG). Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení.

• Ženy ve fertilním věku, které:

  1. měli nechráněný pohlavní styk do 30 dnů před vstupem do studie a nesouhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. úplná abstinence, nitroděložní tělísko, dvoubariérová metoda [jako je kondom plus bránice se spermicidem], antikoncepční implantát, perorální antikoncepce nebo mít partnera po vasektomii s potvrzenou azoospermií) po celou dobu studie a po dobu 28 dnů po vysazení studovaného léku
  2. jsou v současné době abstinenti a nesouhlasí s používáním metody dvojité bariéry (jak je popsáno výše) nebo se zdrží sexuální aktivity během období studie nebo po dobu 28 dnů po vysazení studovaného léku
  3. Používáte hormonální antikoncepci, ale neužívají stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu alespoň 4 týdnů před podáním dávky a nesouhlasíte s používáním stejné antikoncepce během studie nebo 28 dní po vysazení studovaného léku
  4. Používáte perorální hormonální antikoncepci a nesouhlasíte s přidáním bariérové ​​metody • Poznámka: Všechny ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální (amenorey po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, ve vhodné věkové skupině a bez jiných se známou nebo suspektní příčinou) nebo byly chirurgicky sterilizovány (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky).
• Muži, kteří neprodělali úspěšnou vazektomii (potvrzená azoospermie), nebo oni a jejich partnerky nesplňují výše uvedená kritéria (tj. nemají možnost otěhotnět nebo nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie nebo 28 dní po vysazení studovaného léku). Během období studie a po dobu 28 dnů po ukončení studie není povoleno žádné darování spermatu.
• Důkazy o klinicky významném onemocnění (např. kardiovaskulární, respirační, gastrointestinální, ledvinové nebo infekční onemocnění), které by podle názoru zkoušejícího (zkoušejících) mohlo ovlivnit bezpečnost účastníka nebo narušit hodnocení studie
• Jakýkoli zdravotní nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího (zkoušejících) bránil účasti účastníka v klinické studii
• Aktivní a aktuální užívání nelegálních rekreačních drog
• V současné době zařazen do jiné intervenční klinické studie nebo během posledních 28 dnů před informovaným souhlasem užíval jakýkoli hodnocený lék nebo zařízení