Een proef om de werkzaamheid en veiligheid van lenvatinib in combinatie met everolimus te evalueren bij proefpersonen met inoperabel gevorderd of gemetastaseerd niet-heldercellig niercelcarcinoom (nccRCC) die geen chemotherapie voor gevorderde ziekte hebben gekregen

Inclusiecriteria:

• Mannen of vrouwen van ≥18 jaar op het moment van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF)
• Deelnemers met histologisch bevestigd niet-clearcell niercelcarcinoom (nccRCC) die geen chemotherapie hebben gekregen voor gevorderde ziekte. Deelnemers moeten een van de volgende subtypes van nccRCC hebben: papillair, chromofoob, verzamelkanaalcarcinoom (CDC), niermedullair carcinoom (RMC) of niet-geclassificeerd.

• Radiologisch meetbare ziekte die aan de volgende criteria voldoet:

  1. Ten minste 1 laesie van ≥10 millimeter (mm) in de langste diameter voor een niet-lymfeklier of ≥15 mm in de korte-asdiameter voor een lymfeklier die serieel meetbaar is volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 met behulp van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI);
  2. Laesies die uitwendige radiotherapie (EBRT) of locoregionale therapieën zoals radiofrequente (RF) ablatie hebben ondergaan, moeten bewijs vertonen van daaropvolgende progressieve ziekte (substantiële toename van de grootte van ≥20%) om als doellaesie te worden beschouwd.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1.
• Bloeddruk (BP) ≤140/90 millimeter kwik (mmHg) bij screening met of zonder antihypertensiva en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week voorafgaand aan cyclus 1/dag 1.
• Adequate nierfunctie zoals blijkt uit berekende creatinineklaring ≥30 milliliter (ml)/minuut volgens de formule van Cockcroft en Gault

• Adequate beenmergfunctie:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 10^9/liter (L);
  2. Hemoglobine ≥10,0 gram per deciliter (g/dL) (kan worden gecorrigeerd door groeifactor of transfusie voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel);
  3. Aantal bloedplaatjes ≥100 × 10^9/L

• Adequate leverfunctie:

  1. Bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) behalve ongeconjugeerde hyperbilirubinemie of het syndroom van Gilbert;
  2. Alkalische fosfatase (ALP), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN als deelnemer levermetastasen heeft). Als ALP >3 × ULN (bij afwezigheid van levermetastasen) of >5 × ULN (bij aanwezigheid van levermetastasen) is EN van deelnemers is bekend dat ze ook botmetastasen hebben, moet de leverspecifieke ALP worden gescheiden van het totaal en gebruikt om de leverfunctie te beoordelen in plaats van de totale ALP.
• Vrijwillige overeenkomst om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en de bereidheid en het vermogen om alle aspecten van het protocol na te leven

Uitsluitingscriteria:

• Overheersend heldercellig niercelcarcinoom (RCC)
• Eerdere chemotherapie tegen kanker of gerichte therapie voor gevorderd nccRCC
• Eerdere blootstelling aan lenvatinib of zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR)-remmer
• Bekende intolerantie voor lenvatinib, everolimus (of andere rapamycinederivaten), of een van de hulpstoffen
• Grote operatie uitgevoerd binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen of gepland voor een grote operatie tijdens de studie
• Gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib of everolimus kan beïnvloeden
• Deelnemers met >1+ proteïnurie bij urinepeilstoktesten zullen 24 uur per dag urine verzamelen voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Deelnemers met urine-eiwit ≥1 gram (g)/24 uur komen niet in aanmerking.
• Nuchter totaal cholesterol ˃300 milligram (mg)/dl (of ˃7,75 millimol [mmol]/l) of nuchter triglyceridengehalte ˃2,5 × ULN. Let op: deze deelnemers kunnen worden opgenomen na het starten of aanpassen van lipidenverlagende medicatie.
• Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere glucose >1,5 keer de ULN. Let op: Bij overschrijding van deze drempel kunnen deze deelnemers pas worden opgenomen na het starten of aanpassen van glucoseverlagende medicatie.
• Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van, interstitiële longziekte of actieve niet-infectieuze pneumonitis.
• Aanzienlijke cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van (a) congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II; (b) onstabiele angina pectoris; (c) myocardinfarct; (d) beroerte; of (e) hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit binnen 6 maanden na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
• Verlenging van het QTcF-interval tot >480 milliseconden (msec)
• Bekende voorgeschiedenis van positief humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus [HCV] RNA gedetecteerd)
• Klinisch significante bloedspuwing of tumorbloeding binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Deelnemers met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (bijv. Hersenen of leptomeningeaal).
• Andere actieve maligniteit (behalve definitief behandeld melanoom in situ, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ van de cervix of blaas) in de afgelopen 24 maanden
• Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn bij screening of baseline (zoals gedocumenteerd door een positieve bèta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]- of humaan choriongonadotrofine [hCG]-test met een minimale gevoeligheid van 25 internationale eenheden [IU]/l of gelijkwaardige eenheden van β-hCG of hCG). Een afzonderlijke nulmeting is vereist als een negatieve zwangerschapstest meer dan 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verkregen.

• Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd die:

  1. Onbeschermde geslachtsgemeenschap hebben gehad binnen 30 dagen vóór deelname aan het onderzoek en die niet akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode (bijv. totale onthouding, een spiraaltje, een methode met dubbele barrière [zoals een condoom plus diafragma met zaaddodend middel], een anticonceptie-implantaat, een oraal anticonceptivum, of een gesteriliseerde partner hebben met bevestigde azoöspermie) gedurende de gehele studieperiode en gedurende 28 dagen na stopzetting van de studiemedicatie
  2. Zijn momenteel onthouding en gaan niet akkoord met het gebruik van een dubbele barrièremethode (zoals hierboven beschreven) of afzien van seksueel actief zijn tijdens de onderzoeksperiode of gedurende 28 dagen na stopzetting van het onderzoek met het geneesmiddel
  3. Hormonale anticonceptiva gebruiken, maar geen stabiele dosis van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel gebruiken gedurende ten minste 4 weken vóór toediening en die niet akkoord gaan met het gebruik van hetzelfde anticonceptiemiddel tijdens de studie of gedurende 28 dagen na stopzetting van de studiemedicatie
  4. Orale hormonale anticonceptiva gebruiken en die niet akkoord gaan met het toevoegen van een barrièremethode • Opmerking: Alle vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze postmenopauzaal zijn (ten minste 12 opeenvolgende maanden amenorroe, in de juiste leeftijdsgroep, en zonder andere bekende of vermoedelijke oorzaak) of chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie, allemaal met een operatie minstens 1 maand voor toediening).
• Mannen die geen succesvolle vasectomie hebben ondergaan (bevestigde azoöspermie) of zij en hun vrouwelijke partners voldoen niet aan de bovenstaande criteria (d.w.z. niet zwanger kunnen worden of zeer effectieve anticonceptie toepassen gedurende de onderzoeksperiode of gedurende 28 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel). Spermadonatie is niet toegestaan ​​tijdens de studieperiode en gedurende 28 dagen na stopzetting van de studiemedicatie.
• Bewijs van klinisch significante ziekte (bijv. cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinale, nier- of infectieziekte) die naar de mening van de onderzoeker(s) de veiligheid van de deelnemer zou kunnen beïnvloeden of de onderzoeksbeoordelingen zou kunnen verstoren
• Elke medische of andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker(s) de deelname van de deelnemer aan een klinische studie zou verhinderen
• Actief en actueel gebruik van illegale recreatieve drugs
• Momenteel ingeschreven in een ander interventioneel klinisch onderzoek of een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat gebruikt in de afgelopen 28 dagen voorafgaand aan de geïnformeerde toestemming