Un essai pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du lenvatinib en association avec l'évérolimus chez des sujets atteints d'un carcinome rénal non à cellules claires avancé ou métastatique non résécable (nccRCC) qui n'ont reçu aucune chimiothérapie pour une maladie avancée

Critère d'intégration:

• Hommes ou femmes âgés de ≥ 18 ans au moment du formulaire de consentement éclairé (ICF)
• Participants atteints d'un carcinome rénal non à cellules claires confirmé histologiquement (nccRCC) qui n'ont reçu aucune chimiothérapie pour une maladie avancée. Les participants doivent avoir l'un des sous-types suivants de nccRCC : papillaire, chromophobe, carcinome des canaux collecteurs (CDC), carcinome médullaire rénal (RMC) ou non classé.

• Maladie radiologiquement mesurable répondant aux critères suivants :

  1. Au moins 1 lésion de ≥ 10 millimètres (mm) dans le diamètre le plus long pour un ganglion non lymphatique ou ≥ 15 mm dans le diamètre de l'axe court pour un ganglion lymphatique qui est mesurable en série selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 utilisant la tomodensitométrie (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM);
  2. Les lésions qui ont subi une radiothérapie externe (EBRT) ou des thérapies locorégionales telles que l'ablation par radiofréquence (RF) doivent montrer des signes d'évolution ultérieure de la maladie (augmentation substantielle de la taille ≥ 20 %) pour être considérées comme une lésion cible.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Pression artérielle (TA) ≤ 140/90 millimètres de mercure (mmHg) lors du dépistage avec ou sans antihypertenseurs et aucun changement d'antihypertenseurs dans la semaine précédant le cycle 1/jour 1.
• Fonction rénale adéquate, comme en témoigne la clairance de la créatinine calculée ≥ 30 millilitres (mL)/minute selon la formule de Cockcroft et Gault

• Fonction adéquate de la moelle osseuse :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10^9/litre (L) ;
  2. Hémoglobine ≥ 10,0 grammes par décilitre (g/dL) (peut être corrigée par un facteur de croissance ou une transfusion avant la première dose du médicament à l'étude) ;
  3. Numération plaquettaire ≥100 × 10^9/L

• Fonction hépatique adéquate :

  1. Bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour l'hyperbilirubinémie non conjuguée ou le syndrome de Gilbert ;
  2. Phosphatase alcaline (ALP), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤3 × LSN (≤5 × LSN si le participant a des métastases hépatiques). Si l'ALP est > 3 × LSN (en l'absence de métastases hépatiques) ou > 5 × LSN (en présence de métastases hépatiques) ET que les participants sont également connus pour avoir des métastases osseuses, l'ALP spécifique du foie doit être séparée du total et utilisé pour évaluer la fonction hépatique au lieu de l'ALP total.
• Accord volontaire de fournir un consentement éclairé écrit et la volonté et la capacité de se conformer à tous les aspects du protocole

Critère d'exclusion:

• Carcinome rénal à cellules claires prédominant (RCC)
• Chimiothérapie anticancéreuse antérieure ou thérapie ciblée pour le nccRCC avancé
• Exposition antérieure au lenvatinib ou à un inhibiteur de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR)
• Intolérance connue au lenvatinib, à l'évérolimus (ou à d'autres dérivés de la rapamycine) ou à l'un des excipients
• Chirurgie majeure effectuée dans les 3 semaines précédant la première dose de médicaments à l'étude ou prévue pour une chirurgie majeure pendant l'étude
• Malabsorption gastro-intestinale, anastomose gastro-intestinale ou toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption du lenvatinib ou de l'évérolimus
• Les participants ayant> 1+ protéinurie lors d'un test de bandelette urinaire subiront une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les participants avec des protéines urinaires ≥1 gramme (g)/24 heures ne seront pas éligibles.
• Cholestérol total à jeun ˃300 milligrammes (mg)/dL (ou ˃7,75 millimoles [mmol]/L) ou taux de triglycérides à jeun ˃2,5 × LSN. Remarque : ces participants peuvent être inclus après initiation ou ajustement des médicaments hypolipémiants.
• Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 1,5 fois la LSN. Remarque : En cas de dépassement de ce seuil, ces participants ne peuvent être inclus qu'après initiation ou ajustement des médicaments hypoglycémiants.
• Antécédents connus ou signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
• Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents (a) d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA) ; (b) angine de poitrine instable ; (c) infarctus du myocarde; (d) accident vasculaire cérébral; ou (e) arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique dans les 6 mois suivant la première dose de médicaments à l'étude
• Prolongation de l'intervalle QTcF à > 480 millisecondes (msec)
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif
• Hépatite B active connue (p. ex., antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou hépatite C (p. ex., ARN du virus de l'hépatite C [VHC] détecté)
• Hémoptysie cliniquement significative ou saignement tumoral dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Participants présentant des métastases du système nerveux central (SNC) (par exemple, cérébrales ou leptoméningées).
• Autre tumeur maligne active (sauf mélanome in situ définitivement traité, carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus ou de la vessie) au cours des 24 derniers mois
• Les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes au moment du dépistage ou de la ligne de base (comme documenté par un test positif de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG] ou de gonadotrophine chorionique humaine [hCG] avec une sensibilité minimale de 25 unités internationales [UI]/L ou unités équivalentes de β-hCG ou hCG). Une évaluation de base distincte est requise si un test de grossesse de dépistage négatif a été obtenu plus de 72 heures avant la première dose du médicament à l'étude.

• Femmes en âge de procréer qui :

  1. A eu des rapports sexuels non protégés dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude et qui n'acceptent pas d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (par exemple, l'abstinence totale, un dispositif intra-utérin, une méthode à double barrière [comme un préservatif plus un diaphragme avec un spermicide], un implant contraceptif, un contraceptif oral, ou avoir un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée) pendant toute la période d'étude et pendant 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude
  2. Sont actuellement abstinents et n'acceptent pas d'utiliser une méthode à double barrière (comme décrit ci-dessus) ou s'abstiennent d'être sexuellement actifs pendant la période d'étude ou pendant 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude
  3. Utilisez des contraceptifs hormonaux mais ne prenez pas une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant l'administration et qui n'acceptez pas d'utiliser le même contraceptif pendant l'étude ou pendant 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude
  4. utilisent des contraceptifs hormonaux oraux et qui n'acceptent pas d'ajouter une méthode de barrière • Remarque : Toutes les femmes seront considérées comme étant en âge de procréer à moins qu'elles ne soient ménopausées (aménorrhéiques pendant au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié et sans autre cause connue ou suspectée) ou ont été stérilisés chirurgicalement (c.
• Les hommes qui n'ont pas subi de vasectomie réussie (azoospermie confirmée) ou eux-mêmes et leurs partenaires féminines ne répondent pas aux critères ci-dessus (c'est-à-dire qu'ils ne sont pas en âge de procréer ou qu'ils ne pratiquent pas une contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude ou pendant 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude). Aucun don de sperme n'est autorisé pendant la période d'étude et pendant 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
• Preuve d'une maladie cliniquement significative (par exemple, maladie cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinale, rénale ou infectieuse) qui, de l'avis du ou des investigateurs, pourrait affecter la sécurité du participant ou interférer avec les évaluations de l'étude
• Toute condition médicale ou autre qui, de l'avis du ou des investigateurs, empêcherait la participation du participant à une étude clinique
• Utilisation active et actuelle de drogues récréatives illégales
• Actuellement inscrit à une autre étude clinique interventionnelle ou utilisé un médicament ou un dispositif expérimental au cours des 28 derniers jours précédant le consentement éclairé