Niedrig dosiertes Antithymozytenglobulin (ATG) zur Verzögerung oder Verhinderung des Fortschreitens zu Stadium 3 T1D (TN28)

Einschlusskriterien:

1. Bereit, eine Einverständniserklärung abzugeben oder ein Elternteil oder einen gesetzlichen Vormund eine Einverständniserklärung abgeben zu lassen, wenn das Subjekt <18 Jahre alt ist.
2. Alter größer oder gleich 12 und < 35 Jahre
3. Mindestens zwei oder mehr diabetesbezogene biochemische Autoantikörper (mIAA, GADA, ICA, IA-2A, ZnT8A) in derselben Probe vorhanden. In Abwesenheit anderer Antikörper reicht die ICA- und GADA-Positivität allein nicht aus, um in dieser Studie zugelassen zu werden.
4. Gewicht größer als das 5. Perzentil für Alter und Geschlecht.
5. BMI < 95. und > 5. Altersperzentil für Personen unter 18 Jahren und < 30 und > 15 für Erwachsene (≥ 18)

6. ADA-Kriterien der Stufe 2* UND mindestens einer der folgenden Hochrisikomarker (aufgetreten beim selben Besuch) innerhalb von 7 Wochen (52 Tagen) nach der Randomisierung, wie unten definiert (zur Definition eines 2-Jahres-Risikos von 50 % für das Fortschreiten in Stufe 3 T1D):

   a. HbA1c ≥ 5,7 und < 6,5 % b. Index60 ≥ 1,4 i. Index60 = 0,3695 × (log Nüchtern-C-Peptid [ng/ml]) + 0,0165 × 60-Minuten-Glukose (mg/dl) – 0,3644 × 60-Minuten-C-Peptid (ng/ml) c. DPTRS ≥ 7,4 DPTRS = (1,57 x log BMI) - (0,06 x Alter) + (0,81 x Glukosesumme von 30 bis 120 min/100) - (0,85 x C-Peptid-Summe von 30 bis 120 min/10) + (0,48 x log Nüchtern-C-Peptid)

   *Dysglykämie ist definiert als 2-Stunden-Glukosewert ≥ 140 und < 200 mg/dl oder Nüchternglukosewert ≥ 110 und < 126

7. Alle Probanden müssen innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung CMV- und EBV-PCR-negativ sein und dürfen innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung keine Anzeichen oder Symptome einer CMV- oder EBV-kompatiblen Krankheit gehabt haben, die länger als 7 Tage andauern
8. Blutdruck im Sitzen unter 130/80 mmHg für Teilnehmer ≥ 18 Jahre. Für Teilnehmer < 18 Jahre Sitzblutdruck kleiner als 95. Perzentil für Alter, Geschlecht und Größe.
9. Die letzte Lebendimpfung muss mindestens 4 Wochen zurückliegen
10. Die Teilnehmer müssen mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung, wenn ein Impfstoff für die aktuelle oder kommende Grippesaison verfügbar ist, eine nicht lebende Influenza-Impfung erhalten.
11. Die Teilnehmer müssen mindestens zwei Wochen vor der Randomisierung eine genehmigte Nicht-Lebend-COVID-19-Impfung erhalten und vollständig geimpft sein, einschließlich geeigneter Auffrischungsimpfungen. Die Teilnehmer müssen außerdem innerhalb von 3 Tagen nach dem ersten Behandlungstag einen negativen COVID-19-PCR-Test haben.
12. Bereitschaft zur Einhaltung der studiengesteuerten sozialen Distanzierung und des Schutzes vor einer SARS-Cov-2-Infektion.
13. Bereit sein, während der 3 Monate nach der Behandlung mit dem Studienmedikament (Tage 0 und 1) auf Impfstoffe (außer abgetöteter Influenza) zu verzichten
14. Informieren Sie sich über alle empfohlenen Impfungen basierend auf dem Alter des Probanden*
15. Mit Ausnahme von Stadium 2 T1D müssen die Probanden gesund sein, definiert durch das Fehlen anderer unbehandelter Diagnosen, die das Protokollkomitee als potenzielle Störfaktoren ansieht.
16. Wenn eine weibliche Teilnehmerin mit reproduktivem Potenzial bereit ist, eine Schwangerschaft (Abstinenz oder angemessene Verhütungsmethode) bis zum Abschluss der Studieninfusionen und bis zu 3 Monate nach Verabreichung des Studienmedikaments zu vermeiden und sich vor jedem Studienbesuch einem Schwangerschaftstest zu unterziehen.
17. Muss während der zwei Tage der Studienmedikamenteninfusionen innerhalb von 1 Stunde von der Infusionsstelle wohnen oder eine Unterkunft haben und muss sich 1 Tag nach Abschluss der Infusion innerhalb von 1 Stunde von einer medizinischen Versorgungseinrichtung befinden 2.

18. Die Teilnehmer müssen an einem Ort mit schnellem Zugang zu medizinischen Notfalldiensten leben.

    • Erwachsene Probanden müssen vollständig immunisiert sein. Pädiatrische Probanden, die ihren Grundimmunisierungsplan noch nicht abgeschlossen haben, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments alle Impfungen erhalten, die gemäß den AAP-Immunisierungsrichtlinien für ihr aktuelles Alter zulässig sind. Alle verbleibenden Impfungen sollten gemäß dem Plan mindestens 3 Monate nach Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt und fortgesetzt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Immunschwäche oder klinisch signifikante chronische Lymphopenie: (Leukopenie (< 3.000 Leukozyten/μl), Neutropenie (< 1.500 Neutrophile/μl), Lymphopenie (< 800 Lymphozyten/μl), Thrombozytopenie (< 100.000 Thrombozyten/μl).
2. Hämoglobin unter 13,5 g/dL für erwachsene Männer und unter 12 g/dL für erwachsene Frauen und unter 11 g/dL für Teilnehmer unter 18 Jahren
3. Aktive Anzeichen oder Symptome einer akuten Infektion zum Zeitpunkt der Randomisierung, einschließlich SARS-Cov-2.
4. Unkontrollierte autoimmune Schilddrüsenerkrankung und/oder Zöliakie (Teilnehmer müssen in den letzten 6 Monaten gut kontrolliert sein).
5. Nachweis einer früheren oder aktuellen Tuberkulose-Infektion als bewerteter Interferon-Gamma-Freisetzungstest (QuantiFERON).
6. Derzeit schwanger oder stillend oder erwarten, innerhalb des Studienzeitraums schwanger zu werden.
7. Die Verwendung anderer Immunsuppressiva erfordern, einschließlich der chronischen Anwendung von systemischen Steroiden.
8. Nachweis einer aktuellen oder vergangenen HIV- oder Hepatitis-B- oder aktuellen Hepatitis-C-Infektion.
9. Alle erschwerenden medizinischen Probleme oder anormalen klinischen Laborergebnisse, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen oder ein erhöhtes Risiko für vorbestehende Herzerkrankungen, COPD, Sichelzellanämie, neurologische Erkrankungen oder Anomalien des Blutbildes verursachen können.
10. Eine Vorgeschichte von anderen bösartigen Erkrankungen als der Haut.
11. Anzeichen einer Leberfunktionsstörung mit AST oder ALT außerhalb des Referenzbereichs.
12. Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung bei Kreatinin außerhalb des Referenzbereichs.
13. Erhöhtes Bilirubin (gesamt und direkt) außerhalb der normalen Grenze (Teilnehmer mit Dokumentation der Gilbert-Krankheit erlaubt).
14. Impfung mit einem Lebendvirus innerhalb der letzten 4 Wochen.
15. Aktuelle oder laufende Verwendung von Nicht-Insulin-Arzneimitteln, die die glykämische Kontrolle innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening beeinflussen
16. Vorbehandlung mit aktivem Studienwirkstoff aus einer früheren klinischen Studie
17. Bekannte Allergie gegen ATG
18. Vorherige Behandlung mit ATG oder bekannte Allergie gegen Produkte aus Kaninchen
19. Frühere Nebenwirkungen auf Heparin.
20. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienteilnahme beeinträchtigen könnte, wird vom Studienleiter überprüft, um Konsistenz zu gewährleisten und zu entscheiden, ob der Proband die Studienergebnisse beeinträchtigen könnte oder nicht
21. Alle Screening-/Baseline-Laborergebnisse, die nicht anderweitig angegeben sind und außerhalb des normalen Referenzbereichs und/oder der Krankengeschichte liegen und das Risiko der Teilnahme des Probanden an dieser Studie erhöhen können.
22. Zuvor diagnostiziert mit TID im Stadium 3 gemäß ADA-Kriterien76 (siehe Anhang 3 für Kriterien zur Diagnose von Diabetes)