Lage dosis antithymocytenglobuline (ATG) om progressie naar stadium 3 T1D te vertragen of te voorkomen (TN28)

Inclusiecriteria:

1. Bereid om geïnformeerde toestemming te geven of een ouder of wettelijke voogd geïnformeerde toestemming te laten geven wanneer de proefpersoon <18 jaar oud is.
2. Leeftijd groter dan of gelijk aan 12 en < 35 jaar
3. Ten minste twee of meer diabetesgerelateerde biochemische auto-antilichamen (mIAA, GADA, ICA, IA-2A, ZnT8A) aanwezig op hetzelfde monster. Bij afwezigheid van andere antilichamen zal ICA- en GADA-positiviteit alleen niet voldoende zijn om in aanmerking te komen voor deze studie.
4. Gewicht groter dan het 5e percentiel voor leeftijd en geslacht.
5. BMI < 95e en > 5e percentiel voor leeftijd voor personen jonger dan 18 jaar en < 30 en > 15 voor volwassenen (≥ 18)

6. ADA fase 2-criteria* EN ten minste één van de volgende hoog-risico markers (optredend tijdens hetzelfde bezoek) binnen 7 weken (52 dagen) na randomisatie, zoals hieronder gedefinieerd (voor het definiëren van een 2-jaars 50% risico op progressie naar fase 3 T1D):

   a. HbA1c ≥ 5,7 en <6,5% b. Index60 ≥ 1,4 i. Index60 = 0,3695 × (log nuchter C-peptide [ng/ml]) + 0,0165 × 60 min glucose (mg/dL) - 0,3644 × 60 min C-peptide (ng/ml) c. DPTRS ≥ 7,4 DPTRS = (1,57 x log BMI) - (0,06 x leeftijd) + (0,81 x glucosesom van 30 tot 120 min/100) - (0,85 x C-peptidesom van 30 tot 120 min/10) + (0,48 x log nuchtere C-peptide)

   * Dysglykemie wordt gedefinieerd als 2-uurs glucose ≥ 140 en < 200 mg/dL of nuchtere glucose ≥ 110 en < 126

7. Alle proefpersonen moeten binnen 30 dagen na randomisatie CMV- en EBV-PCR-negatief zijn en mogen binnen 30 dagen na randomisatie geen tekenen of symptomen hebben gehad van een CMV- of EBV-compatibele ziekte die langer dan 7 dagen aanhoudt
8. Zittende bloeddruk lager dan 130/80 mmHg voor deelnemers ≥ 18 jaar. Voor deelnemers < 18 jaar zittend bloeddruk lager dan 95e percentiel voor leeftijd, geslacht en lengte.
9. Minstens 4 weken verwijderd zijn van de laatste levende immunisatie
10. Deelnemers moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan randomisatie een niet-levende griepvaccinatie krijgen wanneer er een vaccin voor het huidige of komende griepseizoen beschikbaar is.
11. Deelnemers moeten ten minste twee weken voorafgaand aan randomisatie een geautoriseerde niet-levende COVID-19-vaccinatie krijgen en volledig zijn gevaccineerd, inclusief in aanmerking komende boosters. Deelnemers moeten ook binnen 3 dagen na de eerste behandelingsdag een negatieve COVID-19 PCR-test hebben.
12. Bereidheid om te voldoen aan studiegerichte sociale afstand en bescherming tegen SARS-Cov-2-infectie.
13. Wees bereid om af te zien van vaccins (anders dan gedode griep) gedurende de 3 maanden na de behandelingsperiode met het onderzoeksgeneesmiddel (dag 0 en 1)
14. Blijf op de hoogte van alle aanbevolen vaccinaties op basis van de leeftijd van de proefpersoon*
15. Met uitzondering van stadium 2 T1D, moeten proefpersonen gezond zijn, zoals gedefinieerd door de afwezigheid van andere onbehandelde diagnoses die de protocolcommissie als een mogelijke confounder beschouwt.
16. Als een vrouwelijke deelnemer met reproductief potentieel, bereid is om zwangerschap te vermijden (onthouding of adequate anticonceptiemethode) door de voltooiing van de onderzoeksinfusies en tot 3 maanden na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en voorafgaand aan elk studiebezoek een zwangerschapstest te ondergaan.
17. Moet binnen 1 uur van de infusieplaats wonen of accommodatie hebben gedurende de twee dagen van infusies van het onderzoeksgeneesmiddel en moet binnen 1 uur van een medische zorginstelling zijn gedurende 1 dag na voltooiing van de infusie.

18. Deelnemers moeten op een locatie wonen met snelle toegang tot medische hulpdiensten.

    • Volwassen proefpersonen moeten volledig geïmmuniseerd zijn. Pediatrische proefpersonen die hun primaire vaccinatieschema niet hebben voltooid, moeten alle vaccinaties ontvangen die zijn toegestaan ​​volgens de AAP-immunisatierichtlijnen voor hun huidige leeftijd voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Alle resterende vaccinaties moeten worden gegeven en voortgezet volgens het schema ten minste 3 maanden nadat het onderzoeksgeneesmiddel is toegediend.

Uitsluitingscriteria:

1. Immunodeficiëntie of klinisch significante chronische lymfopenie: (Leukopenie (< 3.000 leukocyten/μL), neutropenie (<1.500 neutrofielen/μL), lymfopenie (<800 lymfocyten/μL), trombocytopenie (<100.000 bloedplaatjes/μL).
2. Hemoglobine minder dan 13,5 g/dl voor volwassen mannen en minder dan 12 g/dl voor volwassen vrouwen en minder dan 11 g/dl voor deelnemers jonger dan 18 jaar
3. Actieve tekenen of symptomen van acute infectie op het moment van randomisatie, waaronder SARS-Cov-2.
4. Ongecontroleerde auto-immuunziekte van de schildklier en/of coeliakie (deelnemers moeten de afgelopen 6 maanden goed onder controle zijn).
5. Bewijs van eerdere of huidige tuberculose-infectie als beoordeelde interferon-gamma-afgifte-assay (QuantiFERON).
6. Momenteel zwanger of lacterend of verwacht zwanger te worden binnen de onderzoeksperiode.
7. Vereist het gebruik van andere immunosuppressieve middelen, waaronder chronisch gebruik van systemische steroïden.
8. Bewijs van huidige of vroegere hiv- of hepatitis B- of huidige hepatitis C-infectie.
9. Alle complicerende medische problemen of abnormale klinische laboratoriumresultaten die het studiegedrag kunnen verstoren of een verhoogd risico kunnen veroorzaken, waaronder reeds bestaande hartaandoeningen, COPD, sikkelcelanemie, neurologische aandoeningen of afwijkingen in het bloedbeeld.
10. Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan de huid.
11. Bewijs van leverdisfunctie met ASAT of ALAT buiten het referentiebereik.
12. Bewijs van nierdisfunctie met creatinine buiten het referentiebereik.
13. Verhoogd bilirubine (totaal en direct) buiten de normale limiet (Deelnemers met documentatie van de ziekte van Gilbert toegestaan).
14. Vaccinatie met een levend virus in de afgelopen 4 weken.
15. Huidig ​​of doorlopend gebruik van niet-insulinegeneesmiddelen die de glykemische controle beïnvloeden binnen 7 dagen na screening
16. Voorafgaande behandeling met actief onderzoeksmiddel uit een eerder klinisch onderzoek
17. Bekende allergie voor ATG
18. Voorafgaande behandeling met ATG of bekende allergie voor van konijnen afgeleide producten
19. Eerdere bijwerkingen van heparine.
20. Elke omstandigheid die naar de mening van de onderzoeker een negatieve invloed kan hebben op deelname aan het onderzoek, zal worden beoordeeld door de onderzoeksvoorzitter om de consistentie te waarborgen en te beoordelen of de proefpersoon de onderzoeksresultaten al dan niet in gevaar kan brengen.
21. Elk screenings-/baselinelaboratoriumresultaat dat niet anders is vermeld en buiten het normale referentiebereik en/of medische voorgeschiedenis valt, kan het risico op deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek vergroten.
22. Eerder gediagnosticeerd met fase 3 TID volgens ADA-criteria76 (zie bijlage 3 voor criteria voor diagnose van diabetes)