Lågdos antitymocytglobulin (ATG) för att fördröja eller förhindra progression till steg 3 T1D (TN28)

Inklusionskriterier:

1. Villig att ge informerat samtycke eller låta en förälder eller vårdnadshavare ge informerat samtycke när försökspersonen är <18 år.
2. Ålder större än eller lika med 12 och < 35 år
3. Minst två eller flera diabetesrelaterade biokemiska autoantikroppar (mIAA, GADA, ICA, IA-2A, ZnT8A) finns på samma prov. I frånvaro av andra antikroppar kommer ICA- och GADA-positivitet enbart inte att räcka för kvalificering i denna studie.
4. Vikt större än den 5:e percentilen för ålder och kön.
5. BMI < 95:e och > 5:e percentilen för ålder för personer under 18 år och < 30 och > 15 för vuxna (≥ 18)

6. ADA-steg 2-kriterier* OCH minst en av följande högriskmarkörer (förekommer vid samma besök) inom 7 veckor (52 dagar) efter randomisering, definierade nedan (för att definiera en 2-årig risk på 50 % för progression till steg 3 T1D):

   a. HbA1c ≥ 5,7 och <6,5 % b. Index60 ≥ 1,4 i. Index60 = 0,3695 × (log fastande C-peptid [ng/ml]) + 0,0165 × 60-min glukos (mg/dL) - 0,3644 × 60-min C-peptid (ng/mL) c. DPTRS ≥ 7,4 DPTRS = (1,57 x log BMI) - (0,06 x ålder) + (0,81 x glukossumma från 30 till 120 min/100) - (0,85 x C-peptidsumma från 30 till 120 min/10) + (0,48 x log fastande C-peptid)

   *Dysglykemi definieras som 2-timmars glukos ≥ 140 och <200 mg/dL eller fasteglukos ≥ 110 och <126

7. Alla försökspersoner måste vara CMV- och EBV PCR-negativa inom 30 dagar efter randomisering och får inte ha haft tecken eller symtom på en CMV- eller EBV-kompatibel sjukdom som varat längre än 7 dagar inom 30 dagar efter randomisering
8. Sittande blodtryck mindre än 130/80 mmHg för deltagare ≥ 18 år. För deltagare < 18 år sittande blodtryck mindre än 95:e percentilen för ålder, kön och längd.
9. Var minst 4 veckor från senaste levande immunisering
10. Deltagare måste erhålla icke-levande influensavaccination minst 2 veckor före randomisering när vaccin för innevarande eller kommande influensasäsong är tillgängligt.
11. Deltagare måste få en godkänd icke-levande COVID-19-vaccination och vara helt vaccinerade, inklusive kvalificerade boosters minst två veckor före randomisering. Deltagarna måste också ha ett negativt COVID-19 PCR-test inom 3 dagar efter den första behandlingsdagen.
12. Villighet att följa studieinriktad social distansering och skydd mot SARS-Cov-2-infektion.
13. Var villig att avstå från vacciner (andra än dödad influensa) under de 3 månaderna efter studiens läkemedelsbehandlingsperiod (dag 0 och 1)
14. Var uppdaterad om alla rekommenderade vaccinationer baserat på patientens ålder*
15. Med undantag för steg 2 T1D måste försökspersoner vara friska, enligt definitionen av frånvaro av andra obehandlade diagnoser som protokollkommittén anser vara en potentiell konfunderare.
16. Om en kvinnlig deltagare med reproduktionspotential, villig att undvika graviditet (abstinens eller adekvat preventivmetod) genom slutförandet av studieinfusionerna och upp till 3 månader efter studieläkemedlets administrering och genomgå graviditetstestning före varje studiebesök.
17. Måste vara bosatt eller ha boende inom 1 timme från infusionsstället under de två dagarna av studieläkemedelsinfusioner och måste vara inom 1 timme från en sjukvårdsinrättning under 1 dag efter avslutad infusion 2.

18. Deltagarna måste bo på en plats med snabb tillgång till akutsjukvård.

    • Vuxna försökspersoner måste vara helt immuniserade. Pediatriska försökspersoner som inte har slutfört sitt primära vaccinationsschema måste få alla vaccinationer som är tillåtna enligt AAP-immuniseringsriktlinjerna för deras nuvarande ålder innan studieläkemedelsleveransen. Eventuella återstående vaccinationer ska ges och fortsätta enligt schemat minst 3 månader efter att studieläkemedlet administrerats.

Exklusions kriterier:

1. Immunbrist eller kliniskt signifikant kronisk lymfopeni: (Leukopeni (< 3 000 leukocyter /μL), neutropeni (<1 500 neutrofiler/μL), lymfopeni (<800 lymfocyter/μL), trombocytopeni (<100 000 trombocyter/μL).
2. Hemoglobin mindre än 13,5 g/dL för vuxna män och mindre än 12 g/dL för vuxna kvinnor och mindre än 11 ​​g/dL för deltagare under 18 år
3. Aktiva tecken eller symtom på akut infektion vid tidpunkten för randomisering inklusive SARS-Cov-2.
4. Okontrollerad autoimmun sköldkörtelsjukdom och/eller celiaki (deltagare måste vara välkontrollerade under de senaste 6 månaderna).
5. Bevis på tidigare eller aktuell tuberkulosinfektion som bedömd interferon gamma-frisättningsanalys (QuantiFERON).
6. För närvarande gravid eller ammande eller förväntar dig att bli gravid inom studieperioden.
7. Kräver användning av andra immunsuppressiva medel inklusive kronisk användning av systemiska steroider.
8. Bevis på aktuell eller tidigare HIV- eller Hepatit B- eller aktuell Hepatit C-infektion.
9. Eventuella komplicerande medicinska problem eller onormala kliniska laboratorieresultat som kan störa studiens genomförande, eller orsaka ökad risk för att inkludera redan existerande hjärtsjukdom, KOL, sicklecellssjukdom, neurologisk sjukdom eller blodtalsavvikelser.
10. En historia av andra maligniteter än hud.
11. Bevis på leverdysfunktion med ASAT eller ALAT utanför referensintervallet.
12. Bevis på nedsatt njurfunktion med kreatinin utanför referensintervallet.
13. Ökat bilirubin (totalt och direkt) utanför den normala gränsen (deltagare med dokumentation av Gilberts sjukdom tillåtna).
14. Vaccination med ett levande virus under de senaste 4 veckorna.
15. Aktuell eller pågående användning av icke-insulinläkemedel som påverkar glykemisk kontroll inom 7 dagar efter screening
16. Tidigare behandling med aktivt studiemedel från en tidigare klinisk prövning
17. Känd allergi mot ATG
18. Tidigare behandling med ATG eller känd allergi mot kaninbaserade produkter
19. Tidigare biverkningar av heparin.
20. Alla villkor som enligt utredarens åsikt kan påverka studiedeltagandet negativt kommer att granskas av studieordföranden för att säkerställa konsekvens och bedöma om försökspersonen kan äventyra studieresultaten eller inte
21. Alla screening-/baslinjelaboratorieresultat som inte på annat sätt anges utanför normalt referensintervall och/eller medicinsk historia som kan öka risken för försökspersonens deltagande i denna studie.
22. Tidigare diagnostiserad med steg 3 TID enligt ADA-kriterier76 (se bilaga 3 för kriterier för diagnos av diabetes)