Eine Studie zu Durvalumab und stereotaktischer Strahlentherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium I (SCION)

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen kompetent, zum Zeitpunkt des Studieneintritts > 18 Jahre alt und in der Lage sein, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA, Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Auswertungen.
2. Patienten mit histologischer Diagnose von NSCLC, alle histologischen Subtypen sind geeignet
3. Körpergewicht >30kg
4. ECOG-Leistungsstatus (PS) 0-2.
5. Tumorstadium T1-2 (≤5 cm) N0 M0 (8. Ausgabe der TNM-Klassifikation für Lungenkrebs) basierend auf CT-Brust/Abdomen, FDG-PET und MRT-Gehirn innerhalb von 6 Wochen nach Einschreibung und, sofern durchgeführt, EBUS-geführt Biopsie von Hilus- oder Mediastinalknoten innerhalb von 8 Wochen nach der Einschreibung.
6. Subjekt, das als medizinisch inoperabel gilt, oder Subjekt, das als operabel gilt, aber eine Operation nach chirurgischer Beurteilung ablehnt.
7. Periphere (außerhalb eines proximalen Bronchialbaums mit einem Radius von 2 cm) und zentrale (innerhalb von 2 cm, aber weder an den proximalen Bronchialbaum angrenzend noch in ihn eindringende) Tumore sind zulässig.

8. Screening-Laborwerte für die Organfunktion müssen die folgenden Kriterien innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 erfüllen:

   • Knochenmark: Absolute Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/l; Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l; Hämoglobin ≥ 90 g/l
   • Niere: Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

   Männchen:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Alter)

   ÷ 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

   Weibchen:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85

   ÷ 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

   • Leber: AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Herz: LVEF ≥ 50 %
9. Eine vorangegangene Chemotherapie oder geplante adjuvante Chemotherapie ist nicht erlaubt

10. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
    • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
11. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
12. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.

Ausschlusskriterien:

1. Jeder Patient mit bösartigem Tumor, der auf dem CT-Scan der Behandlungsplanung aufgrund einer angrenzenden Trübung durch Erguss, Konsolidierung oder Atelektase nicht zuverlässig definiert werden kann.
2. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
3. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche

4. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
5. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
6. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C und HIV. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

7. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

   1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
   2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
   3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
8. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 2 Monaten
9. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie

10. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

    1. Patienten mit Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
    2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
11. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
12. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
13. Frühere Strahlentherapie der Brust oder des Mediastinums. Patientinnen, die zuvor eine Bruststrahlentherapie erhalten haben, können nach Ermessen des Sponsors förderfähig sein.
14. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis.
15. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

16. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
17. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
18. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
19. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.

20. Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben:

    1. Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
    2. Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig abgeklungen oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
    3. Während der vorherigen Immuntherapie darf kein immunvermitteltes AE ≥Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades aufgetreten sein. HINWEIS: Patienten mit endokrinen AE von ≤Grad 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind.
    4. Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, es darf kein Wiederauftreten eines AE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit sind keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich.