Исследование дурвалумаба и стереотаксической лучевой терапии при немелкоклеточном раке легкого I стадии (SCION)

Критерии включения:

1. Субъекты должны быть дееспособными, старше 18 лет на момент включения в исследование и способными дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое разрешение, требуемое на местном уровне (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США, Директива о конфиденциальности данных Европейского союза [ЕС] в ЕС), полученные от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Пациенты с гистологическим диагнозом НМРЛ, все гистологические подтипы подходят
3. Масса тела >30 кг
4. Состояние производительности ECOG (PS) 0-2.
5. Стадия опухоли T1-2 (≤5 см) N0 M0 (8-я редакция классификации рака легкого по TNM) на основании КТ органов грудной клетки/абдомена, ФДГ-ПЭТ и МРТ головного мозга в течение 6 недель после регистрации и, при проведении, под контролем EBUS биопсия прикорневых или медиастинальных узлов в течение 8 недель после зачисления.
6. Субъект признан неоперабельным с медицинской точки зрения или субъект признан работоспособным, но отказывается от операции после хирургической оценки.
7. Допускаются периферические (за пределами радиуса 2 см проксимального отдела бронхиального дерева) и центральные (в пределах 2 см, но не примыкающие и не прорастающие проксимальный отдел бронхиального дерева) опухоли.

8. Лабораторные показатели скрининга функции органов должны соответствовать следующим критериям в течение 14 дней до 1-го дня цикла:

   • Костный мозг: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л; Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л; Гемоглобин ≥ 90 г/л
   • Почки: измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина:

   Кобели:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст)

   ÷ 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

   Женщины:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85

   ÷ 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

   • Печень: АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x установленный верхний предел нормы
   • билирубин сыворотки ≤ 1,5 X ULN
   • Сердечный: ФВ ЛЖ ≥ 50%
9. Предварительная химиотерапия или запланированная адъювантная химиотерапия запрещены.

10. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
11. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
12. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.

Критерий исключения:

1. Любой пациент со злокачественным новообразованием, которое не может быть надежно определено при планировании лечения КТ из-за соседнего помутнения из-за выпота, консолидации или ателектаза.
2. История аллогенной трансплантации органов.
3. История активного первичного иммунодефицита

4. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   1. Пациенты с витилиго или алопецией
   2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
   3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
5. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
6. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С и ВИЧ. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

7. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

   1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
   2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
   3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
8. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 2 месяцев
9. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.

10. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

    1. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
    2. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
11. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
12. Лучевая терапия на более чем 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
13. Предыдущая лучевая терапия грудной клетки или средостения. Субъекты, ранее проходившие лучевую терапию груди, могут иметь право на участие по усмотрению Спонсора.
14. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения.
15. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

16. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
17. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
18. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
19. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.

20. Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4:

    1. Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
    2. Все НЯ при предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.
    3. Не должно быть связанных с иммунной системой НЯ ≥3 степени или связанных с иммунной системой неврологических или глазных НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с эндокринными НЯ ≤ степени 2 разрешается включаться в исследование, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и не имеют симптомов.
    4. Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном заражении и в настоящее время не требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.