Um estudo de Durvalumabe e radioterapia estereotáxica para câncer de pulmão de células não pequenas em estágio I (SCION)

Critério de inclusão:

1. Os participantes devem ser competentes, >18 anos no momento da entrada no estudo, e capazes de dar consentimento informado assinado, que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (ICF) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde nos EUA, Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Pacientes com diagnóstico histológico de NSCLC, todos os subtipos histológicos são elegíveis
3. Peso corporal > 30kg
4. Status de desempenho ECOG (PS) 0-2.
5. Estágio tumoral T1-2 (≤5cm) N0 M0 (8ª edição da classificação TNM para câncer de pulmão) com base em TC de tórax/abdômen, FDG-PET e RM cerebral dentro de 6 semanas após a inscrição e, quando realizada, guiada por EBUS biópsia de nódulos hilares ou mediastínicos dentro de 8 semanas após a inscrição.
6. Sujeito considerado clinicamente inoperável, ou sujeito considerado operável, mas recusa a cirurgia após avaliação cirúrgica.
7. Tumores periféricos (fora de uma árvore brônquica proximal de 2 cm de raio) e centrais (dentro de 2 cm, mas nem confinam nem invadem a árvore brônquica proximal) são permitidos.

8. Os valores laboratoriais de triagem para a função do órgão devem atender aos seguintes critérios dentro de 14 dias antes do ciclo 1 dia 1:

   • Medula Óssea: Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L; Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L
   • Rim: Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

   Homens:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade)

   ÷ 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Fêmeas:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85

   ÷ 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   • Fígado: AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal
   • bilirrubina sérica ≤ 1,5 X LSN
   • Cardíaco: FEVE ≥ 50%
9. Nenhuma quimioterapia prévia ou quimioterapia adjuvante planejada é permitida

10. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
11. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
12. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

Critério de exclusão:

1. Qualquer paciente com malignidade que não pode ser definido de forma confiável na tomografia computadorizada de planejamento de tratamento devido à opacificação adjacente de derrame, consolidação ou atelectasia.
2. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
3. História de imunodeficiência primária ativa

4. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

   1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
   2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
5. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
6. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C e HIV. Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

7. História de outra malignidade primária, exceto por:

   1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
   2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
   3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
8. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 2 meses
9. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional

10. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

    1. Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
    2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
11. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
12. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
13. Radioterapia prévia no tórax ou mediastino. Indivíduos que tiveram radioterapia de mama anterior podem ser elegíveis a critério do Patrocinador.
14. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP.
15. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

16. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
17. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.
18. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
19. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.

20. Pacientes que receberam anteriormente anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4:

    1. Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
    2. Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos para a linha de base antes da triagem para este estudo.
    3. Não deve ter experimentado um EA imunorrelacionado ≥Grau 3 ou um EA ocular ou neurológico relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. NOTA: Os pacientes com EA endócrino de ≤ Grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.
    4. Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.