Uno studio su Durvalumab e radioterapia stereotassica per il carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio I (SCION)

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono essere competenti, > 18 anni al momento dell'ingresso nello studio e in grado di fornire un consenso informato firmato che includa il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti, Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione europea [UE] nell'UE) ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, tra cui valutazioni di screening.
2. Pazienti con diagnosi istologica di NSCLC, sono ammissibili tutti i sottotipi istologici
3. Peso corporeo >30 kg
4. ECOG Performance status (PS) 0-2.
5. Stadio del tumore T1-2 (≤5 cm) N0 M0 (8a edizione della classificazione TNM per il cancro del polmone) basato su TC torace/addome, FDG-PET e risonanza magnetica cerebrale entro 6 settimane dall'arruolamento e, se eseguita, guidata da EBUS biopsia dei linfonodi ilari o mediastinici entro 8 settimane dall'arruolamento.
6. Soggetto ritenuto inoperabile dal punto di vista medico o soggetto ritenuto operabile ma rifiuta l'intervento chirurgico a seguito di valutazione chirurgica.
7. Sono consentiti tumori periferici (al di fuori di un albero bronchiale prossimale del raggio di 2 cm) e centrali (entro 2 cm, ma che non si attestano né invadono l'albero bronchiale prossimale).

8. I valori di laboratorio di screening per la funzionalità degli organi devono soddisfare i seguenti criteri entro 14 giorni prima del ciclo 1 giorno 1:

   • Midollo osseo: neutrofili assoluti ≥ 1,5 x 10^9/L; Piastrine ≥ 100 x 10^9/L; Emoglobina ≥ 90 g/L
   • Rene: clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o CL creatinina calcolata >40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

   Maschi:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età)

   ÷ 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85

   ÷ 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   • Fegato: AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale
   • bilirubina sierica ≤ 1,5 X ULN
   • Cardiaco: LVEF ≥ 50%
9. Non è consentita alcuna precedente chemioterapia o chemioterapia adiuvante pianificata

10. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
11. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
12. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi paziente con tumore maligno che non può essere definito in modo affidabile sulla scansione TC di pianificazione del trattamento a causa di opacizzazione adiacente da versamento, consolidamento o atelettasia.
2. Storia del trapianto di organi allogenici.
3. Storia di immunodeficienza primaria attiva

4. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Pazienti con vitiligine o alopecia
   2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
5. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
6. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C e HIV. Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

7. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

   1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
   2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
   3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
8. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 2 mesi
9. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico

10. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

    1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
    2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
11. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
12. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
13. Precedente radioterapia al torace o al mediastino. I soggetti che hanno avuto una precedente radioterapia al seno possono essere idonei a discrezione dello Sponsor.
14. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP.
15. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

16. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
17. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
18. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
19. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.

20. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

    1. Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
    2. Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio.
    3. Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia. NOTA: i pazienti con EA endocrino di grado ≤ 2 possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
    4. Non deve aver richiesto l'uso di un'immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.