Un estudio de durvalumab y radioterapia estereotáctica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I (SCION)

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben ser competentes, mayores de 18 años al momento de ingresar al estudio y capaces de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos en EE. UU., Directiva de Privacidad de Datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidos evaluaciones de detección.
2. Pacientes con diagnóstico histológico de NSCLC, todos los subtipos histológicos son elegibles
3. Peso corporal >30 kg
4. Estado funcional ECOG (PS) 0-2.
5. Estadio tumoral T1-2 (≤5 cm) N0 M0 (8.ª edición de la Clasificación TNM para el cáncer de pulmón) basado en TC de tórax/abdomen, FDG-PET y RM de cerebro dentro de las 6 semanas previas a la inscripción y, cuando se realizó, guiada por EBUS biopsia de ganglios hiliares o mediastínicos dentro de las 8 semanas posteriores a la inscripción.
6. Sujeto considerado médicamente inoperable, o sujeto considerado operable pero rechaza la cirugía después de la evaluación quirúrgica.
7. Se permiten tumores periféricos (fuera de un árbol bronquial proximal de 2 cm de radio) y centrales (dentro de 2 cm, pero que no lindan ni invaden el árbol bronquial proximal).

8. Los valores de laboratorio de detección para la función de los órganos deben cumplir con los siguientes criterios dentro de los 14 días anteriores al día 1 del ciclo 1:

   • Médula ósea: neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L; Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L
   • Riñón: Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o CL de creatinina calculada >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:

   Hombres:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad)

   ÷ 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Hembras:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85

   ÷ 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   • Hígado: AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad
   • bilirrubina sérica ≤ 1,5 X LSN
   • Cardiaco: FEVI ≥ 50%
9. No se permite quimioterapia previa o quimioterapia adyuvante planificada

10. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
11. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
12. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier paciente con malignidad que no pueda definirse de manera confiable en la tomografía computarizada de planificación del tratamiento debido a la opacificación adyacente por derrame, consolidación o atelectasia.
2. Historia del trasplante alogénico de órganos.
3. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa

4. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Pacientes con vitíligo o alopecia
   2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
5. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
6. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C y VIH. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

7. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

   1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
   2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
8. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 2 meses
9. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista

10. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

    1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
    2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
11. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
12. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
13. Radioterapia previa en el tórax o el mediastino. Los sujetos que hayan recibido radioterapia mamaria previa pueden ser elegibles a discreción del Patrocinador.
14. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP.
15. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

16. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
17. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
18. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
19. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.

20. Pacientes que han recibido previamente anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

    1. No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
    2. Todos los EA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio.
    3. No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario ≥Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunitario de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los pacientes con EA endócrinos de ≤ Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
    4. No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional que no sean corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.