Aurikuläre Vagusstimulation bei Alkoholverlangen (VNS_CRAV)

Der chronische Alkoholkonsum führt zu einer pathophysiologischen Anpassung des Nervensystems, durch eine Zunahme der glutamatergen Rezeptoren und eine Abnahme der GABAergen Rezeptorfunktionen. Autonome und psychomotorische Hyperaktivitätsstörungen wie Übelkeit, Tremor, Schwitzen, überempfindliche Reflexe, Bluthochdruck und Tachykardie sowie negative emotionale Zustände, die durch Unruhe, Angst, Dysphorie und Reizbarkeit gekennzeichnet sind, treten 6 bis 24 Stunden nach Beendigung des Alkoholkonsums auf. Ursache der vegetativen Symptome ist eine sympathisch bedingte Dysbalance des autonomen Nervensystems. Der negative Gesundheitszustand kann sehr lange anhalten und ist der Hauptgrund für Rückfälle.

Die pharmakologische Behandlung des Alkoholentzugssyndroms besteht aus Äther Benzodiazepinen oder GHB ist ein körpereigener Metabolit von γ-Aminobuttersäure (GABA).

Die Behandlungserfolgsrate ist bei Alkoholabhängigkeit unter allen psychiatrischen Erkrankungen am niedrigsten. Daher erscheint es wichtig, weitere interdisziplinäre Untersuchungen in Richtung neuer und effektiver Behandlungsmethoden durchzuführen. Um das vegetative Gleichgewicht beim Alkoholentzugssyndrom wiederherzustellen, könnten neuartige neuromodulatorische Ansätze wie die perkutane aurikuläre Vagusstimulation (pVNS) von Vorteil sein.

Die Veränderung der Pupillengröße dient wie andere physiologische Marker, z. B. Hyperventilation, Blutdruck und Herzfrequenz, als psychophysiologischer Marker des vegetativen Nervensystems (ANS). Neben der Tatsache, dass die Pupillengröße durch das Gleichgewicht zwischen dem parasympathischen ANS (PANS) und dem sympathischen ANS (SANS) bestimmt wird, sind die Messung des statischen und dynamischen Pupillendurchmessers geeignete Parameter, um Ungleichgewichte oder Störungen der vegetativen Regulation zu messen. Der Pupillendurchmesser oszilliert spontan bei niedrigen Frequenzen, was eine nahezu konstante oszillatorische Änderung der Pupillengröße ist. Wie die Pupillengröße wird allgemein angenommen, dass die Pupillenoszillation durch eine dynamische Interaktion zwischen parasympathischer (cholinerger) und sympathischer (noradrenerger) Aktivität reguliert wird.

In dieser Studie bewertete der Prüfarzt die Pupillenreaktion auf den cholinergen Antagonisten Tropicamid beim Alkoholentzugssyndrom als Biomarker des vegetativen Gleichgewichts vor und nach pVNS. Der Forscher stellte die Hypothese auf, dass pVNS den parasympathomimetischen Tonus verstärken wird, der durch eine Verringerung des Pupillendurchmessers bei einer parasympatholytischen pharmakologischen Provokation mit Tropicamid nach vagaler Stimulation dargestellt wird.

Studiendesign

Die Pilotstudie verwendete ein unverblindetes, unverblindetes Design mit wiederholten Messungen mit drei Zeitpunkten von pupillometrischen Messungen an zwei Testtagen. Für die Basismessungen wurde die statische Pupillenmessung mit fixiertem Kopf und offenen Augen (0') durchgeführt. Anschließend wird ein Tropfen 0,01 % Tropicamid-Lösung in das linke Auge verabreicht. Die dynamische Pupillenmessung folgte 20 Minuten (20') und 40 Minuten (40') nach Tropicamidapplikation. In unserem Protokoll plante der Prüfarzt eine 60-minütige Messung, die entfernt wurde, da festgestellt wurde, dass nach 40 Minuten eine maximale Dilatation gemessen wurde und die Patienten zunehmend unruhig und müde wurden, was häufig zu verzerrten Aufzeichnungen bei der Grundlinienmessung führte. Die absolute Änderung (mm) und die relative Änderung (%) des Pupillendurchmessers wurden berechnet.

Als nächstes wurde auriStim (AU0115, Multisana GmbH, Wien, Österreich) zur perkutanen vagalen Stimulation (pVNS) platziert. Die Patienten wurden 72 Stunden lang mit einem intermittierenden Stimulationsmodus stimuliert, wobei alle drei Stunden vom aktiven in den Ruhezustand gewechselt wurde. Nach der Stimulationsphase brachten die Patienten ihren Kopf für die zweite Pupillenmessung in eine feste Position. Für dynamische Messungen wurde Tropicamid induziert und Messungen wurden nach 20' und 40' durchgeführt. Auch hier berechnete der Untersucher absolute und relative Veränderungen des Pupillendurchmessers. Für jede Aufzeichnung analysierte der Untersucher Pupillenoszillationen mit einer Fourier-Analyse als Biomarker der zentralnervösen Aktivierung. Alle Patienten wurden zur gleichen Tageszeit (zwischen 9:00 und 10:00 Uhr) getestet, um eine tageszeitliche Variation des Pupillendurchmessers am zweiten und fünften Tag des stationären Alkoholentzugs auszuschließen.

Perkutane aurikuläre Vagusnervstimulation (pVNS)

Für die aurikuläre Vagusstimulation verwendete der Prüfarzt auriStim (AU0115, Multisana GmbH, Wien, Österreich). Unter Verwendung einer Taschenlampe mit grünen Leuchtdioden (LEDs) wurden Blutgefäße in der Cymba Conchae der linken Ohrseite erkannt. Minimal invasive Nadeln (Durchdringung 1–2 mm) wurden nahe der Gefäßbifurkation platziert, um eine effiziente Stimulation des Aurikularastes des Vagusnervs bereitzustellen. Der eingebaute Mikrochip steuert monophasische Spannungsimpulse von 1 ms, mit wechselnder Polarität, einer Frequenz von 1 Hz und einer Amplitude von 4 V. Die Stimulation dauerte insgesamt 72 Stunden mit abwechselnden Ein-/Aus-Perioden von drei Stunden. Danach wurde das Gerät entfernt und die Patienten setzten ihre Therapie bestehend aus Anti-Entzugs-Medikamenten fort.

Quantitative Pupillometrie

Vor der Aufzeichnung wurden die Patienten in einem schallgeschützten Raum (3 x 4 Meter) für drei Minuten an die Testumgebung (160 Lux) gewöhnt. Während der Kopf in einer Kinn- und Stirnstütze ruhig gehalten wurde, positionierten die Patienten ihr linkes Auge vor der Kamera und fixierten einen schwarzen Punkt in 1,6 m Entfernung, um eine Akkommodation zu verhindern. Die Pupillometrie wurde unter Verwendung eines nicht-invasiven, auf einem Personalcomputer basierenden Infrarot-Digital-Video-Pupillometersystems (TV-Pupillometer 1050, Whittaker Corporation, Kalifornien, Los Angeles) durchgeführt. Eingebaute Infrarot-LEDs mit fünf Milliwatt sorgen für eine kontinuierliche Beleuchtung des Auges mit einer Wellenlänge von 850 nm, um kontrastreiche Filmbedingungen zu erreichen, auf die die Pupille nicht reagiert. Das System integriert eine kalibrierte Lichtstimulation mit fester Intensität (145 Lux) und Dauer (300 ms), um eine lichtinduzierte Pupillenreaktion auszulösen. Das System ermöglicht eine präzise (0,01 mm Grenze) und schnelle (50 Hz) Messung des vertikalen Durchmessers und bestimmt automatisch die statische Pupillengröße (gemittelt über die ersten 25,6 Sekunden der Aufzeichnung) und eine Reihe dynamischer Pupillenparameter nach Lichtstimulation. Zu den dynamischen Parametern gehören der Ruhepupillendurchmesser (Pupillendurchmesser unmittelbar vor der Lichtstimulation), die Latenz für die Konstriktion (die Latenzzeit von der Lichtblitzbelichtung bis zum Beginn der Pupillenkonstriktion), die Amplitude der Konstriktion (der Wert des Ruhedurchmessers minus der maximaler Einschnürungsdurchmesser), das Einschnürungsverhältnis (Einschnürungsamplitude/Ruhepupillendurchmesser), die Einschnürungsdauer (Zeitintervall zwischen Einschnürungsbeginn und dem Zeitpunkt der maximalen Einschnürung) und die Spitzeneinschnürungsgeschwindigkeit. Die Aufzeichnung des Pupillendurchmessers und der Ansprechkurve wird als Graph des Pupillendurchmessers über der Zeit dargestellt. Basierend auf der Messung des statischen Pupillendurchmessers (erste 25,6 Sekunden) berechnet das Pupillometer Pupillenoszillationen durch Fourier-Analyse (FA), die die Aktivierung des zentralen Nervensystems widerspiegeln. Vor der Fourier-Analyse wurde eine lineare Interpolation auf Artefakte wie Blinken und fehlende Daten durch ein eingebautes Rauschentfernungsprogramm angewendet. Für FA verwendete der Forscher fünf einzelne Frequenzbänder: 0,0–0,2, 0,21–0,4, 0,41–0–6, 0,61–0,8, 0,81–1 Hz und das gesamte Leistungsspektrum 0,0–1 Hz.