Individualisierte postprandiale Glukosereaktionen bei Typ-1-Diabetes

Rekrutierung: Die Rekrutierung der Teilnehmer erfolgt über Ausschreibungen über die Kanäle der Universität. Die Prüfärzte wenden sich auch an lokale und nationale Diabetes-Wohltätigkeitsorganisationen (Diabetes UK, JDRF), mit denen die Prüfärzte eng zusammenarbeiten, um über schriftliche Veröffentlichungen (Patientenzeitschriften), Websites, soziale Medien und Patienten-Selbsthilfegruppen zu werben. Darüber hinaus werden die Prüfärzte Patienten kontaktieren, die zuvor an unserer Forschung teilgenommen haben und zugestimmt haben, bezüglich zukünftiger Forschung kontaktiert zu werden. Kontaktinformationen für das Forschungsteam werden in Anzeigen bereitgestellt; Interessenten steht ein erster Telefonanruf zur Verfügung, um die Studie zu besprechen, Fragen zu beantworten und Kontaktinformationen für die Zusendung eines Studieninformationspakets einschließlich eines Teilnehmerinformationsblatts zu erhalten. Die Teilnehmer haben 6 Wochen Zeit, um zu entscheiden, ob sie an der Studie teilnehmen möchten.

Vorläufiger Besuch: Die Patienten nehmen an einem vorläufigen Besuch in unseren speziellen Labors an der University of Sunderland teil, um die Eignung zu beurteilen und eine schriftliche Einverständniserklärung von einem GCP-geschulten Mitglied des Forschungsteams einzuholen. Bei diesem Besuch werden die zugelassenen Teilnehmer mit einem verblindeten Echtzeit-CGM und einem Beschleunigungsmesser ausgestattet und mit einem Ernährungstagebuch ausgestattet. Während dieses Besuchs füllen die Patienten einen Fragebogen aus, um ihre Krankengeschichte und körperliche Aktivität zu beurteilen. Sowohl CGM- als auch Beschleunigungsmessergeräte werden von den Teilnehmern für die Dauer ihrer Studienteilnahme getragen; beide Geräte komplett mit Datenerfassung werden von den Teilnehmern entweder persönlich oder per Post (unter Verwendung eines frankierten Umschlags) an das Forschungsteam zurückgeschickt.

CGM-Messung: Beim Vorbesuch im Labor wird ein kleines CGM-Gerät (CGM; Freestyle Libre Pro; Abbott Diabetes Care) eingesetzt. Es handelt sich um einen kleinen, diskreten, wasserbeständigen Sensor mit einem dünnen Filament (<0,4 m dick), das (schmerzlos) 5 mm unter der Hautoberfläche am Oberarm eingeführt wird. Der Sensor wird in das subkutane Gewebe an der Vorderseite des Oberarms eingeführt. Die Einführstelle wird in gleichem Abstand zwischen dem medialsten Teil des Oberarms genommen und mit dokumentenechter Tinte markiert, sodass die anfängliche Platzierung bei nachfolgenden Einfügungen im unwahrscheinlichen Fall, dass ein Sensor versagen sollte, repliziert werden kann. Der Sensor ist werkseitig kalibriert, was ihn viel bequemer macht und das Risiko von Sensorungenauigkeiten durch Benutzerfehler bei der Kalibrierung (Ungenauigkeit des Kapillarmessgeräts, nicht Händewaschen usw.), die bei anderen CGM-Geräten auftreten, beseitigt. Die vom CGM generierten Glukosedaten sind maskiert (d. h. die Teilnehmer können ihre Glukosedaten nicht sehen und können daher ihr Behandlungsschema nicht auf der Grundlage dieser Informationen ändern). Ein einzelnes Lesegerät wird verwendet, um die Daten zu aktivieren und abzurufen. Die Genauigkeit und Sicherheit dieses Geräts wurde in T1D über den gesamten Bereich von Glukosespiegeln nachgewiesen, die wahrscheinlich in dieser Studie beobachtet werden, einschließlich derjenigen im normalen Bereich; Die neueste Generation des CGM-Sensors hat ab 2018 einen MARD von <9%. Da darüber hinaus eine nicht verblindete Version dieses Geräts Personen mit T1D mit Behandlungsindikationen durch den NHS zur Verfügung gestellt wird, wird die Verwendung dieser Technologie für Personen mit T1D als akzeptabel erachtet. Studienteilnehmer, die Freestyle Libre zur Überwachung ihrer Glukosemuster verwenden, können das Gerät weiterhin wie gewohnt verwenden, werden jedoch gebeten, einen zusätzlichen verblindeten Sensor zu tragen. Insgesamt werden die Patienten gebeten, das CGM-Gerät 6 Wochen lang ununterbrochen zu tragen, bestehend aus einer 4-wöchigen Beobachtung, gefolgt von einer 2-wöchigen Beobachtung, in der Laborversuche durchgeführt werden.

Beschleunigungsmesser: Die Teilnehmer erhalten einen Beschleunigungsmesser (GeneActiv, am Arm getragen), der eine umfassende Bewertung der Sitz-/Stehmuster (d. h. zugewiesene Körperhaltung) und körperliche Aktivität. Die von diesem Gerät gesammelten Daten werden verwendet, um den täglichen Energieverbrauch (unter Verwendung von A-priori-Grenzwerten) abzuschätzen und das Niveau der körperlichen Aktivität zu berechnen, einschließlich der Zeit, die in verschiedenen Körperhaltungen und Aktivitäten während bestimmter Teile des Tages sowohl vor als auch nach jedem Laborbesuch verbracht wird. Dies ermöglicht die Quantifizierung, Standardisierung und Replikation von körperlichen Aktivitätsmustern während frei lebender Episoden. Insgesamt werden die Patienten gebeten, das Beschleunigungsmessergerät für 2 aufeinanderfolgende Wochen zu tragen.

Krankengeschichte: Dazu gehören: Alter, Geschlecht, Dauer des Diabetes, Insulintherapie (durchschnittliche tägliche Gesamtdosis und Basalinsulindosis), damit verbundene Erkrankungen, T2D- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Familienanamnese, Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung (bewertet durch eine Kombination aus Clarke- und Goldmethoden).

Bewertung der körperlichen Aktivität: Die Patienten füllen den IPAQ (International Physical Activity Questionnaire), den Fragebogen zur Übungsvorteile/Barriere-Skala und die Barrieren für körperliche Aktivität in Typ-1-Diabetes-Skala aus. Diese werden das aktuelle Ausmaß der Teilnahme an körperlicher Aktivität sowie allgemeine und diabetesspezifische Voraussetzungen und Hindernisse für körperliche Aktivität bewerten.

Anthropometrie: Anthropometrische Daten umfassen: Gewicht, Größe, Taillenumfang und Taillen-Hüft-Verhältnis. Die Körperzusammensetzung wird mit der oben beschriebenen bioelektrischen Impedanzmethode [Seca mBCA 525] bestimmt. Der Blutdruck wird zusammen mit Messungen des Knöchel-Arm-Index gemessen. Die geschätzte Glukoseabbaurate (eGDR; ein Maß für die Insulinresistenz) wird für alle Patienten berechnet.

Ernährungsbeurteilung: Die Patienten füllen einen Ernährungsfragebogen (Ernährungsinstrument für die Ernährungserziehung) aus und erhalten eine Ernährungswaage und ein Ernährungstagebuch, um ein gewogenes Ernährungsprotokoll zu führen. Insgesamt werden die Teilnehmer das gewogene Ernährungstagebuch 1 Woche lang führen.

Blutspende: Es wird eine einzelne Blutspende von 50 ml durchgeführt, die nachträglich auf Parameter der Gefäß- und Stoffwechselgesundheit analysiert wird. Blut wird durch Venenpunktionstechnik von einem ausgebildeten Phlebotomiker gewonnen.

Experimentelle Laborbesuche Vorlaborphase: Vor dem ersten experimentellen Besuch werden die Forscher die glykämische Kontrolle (CGM) und die Muster der körperlichen Aktivität (Beschleunigungsmesser) für 4 bzw. 1 Woche beurteilen. Die Patienten müssen ihre Ernährungsprotokolle verwenden, um ihre Ernährungsmuster in den 48 Stunden vor jedem experimentellen Laborbesuch zu replizieren. Zur Standardisierung der glykämischen Kontrolle sowie der biochemischen Parameter erhalten die Teilnehmer eine standardisierte Mahlzeit, die am Abend vor jedem experimentellen Laborbesuch auf der Grundlage ihres Gewichts verzehrt werden muss (~635 kcal; vegetarische Lasagne; Tesco). Da eine akute Trainingseinheit die Insulinwirkung für bis zu 48 Stunden erhöhen kann, werden die Teilnehmer gebeten, in den 48 Stunden vor jedem Laborbesuch von mäßiger zu intensiver körperlicher Aktivität/Übung zu wechseln, um die möglichen Auswirkungen auf die Glykämie zu vermeiden und Hypoglykämierisiko. Darüber hinaus werden die Teilnehmer während der 24 Stunden vor jedem Laborbesuch gebeten, Koffein und Alkohol, von denen bekannt ist, dass sie den Glukosespiegel beeinflussen, umzustellen.

Um einen verwirrenden Einfluss von Hyper-/Hypoglykämie oder Krankheit zu vermeiden, ruft ein Forscher am Morgen jedes Testtages an - wenn der Blutzucker außerhalb des Bereichs von 4-12 mmol/l liegt oder wenn der Teilnehmer sich mit Blutketonen >0,6 mmol/l unwohl fühlt. L, der experimentelle Besuch wird verschoben. Die Dosierung und der Zeitpunkt der Insulinverabreichung sowie der eingenommenen Nahrungsergänzungsmittel/Vitamine werden für die Dauer jeder Versuchsperiode standardisiert. Um den möglichen verwirrenden Effekt von Insulinregime (CSII vs. MDI) und Medikation zu kontrollieren, werden Insulinregime und Medikation als Kovariate in das statistische Modell aufgenommen. Teilnehmern, die CSII verwenden, wird empfohlen, zwischen den Studienbesuchen keine Änderungen an den Einstellungen ihrer Insulinpumpe und ihrem Insulinschema vorzunehmen. Teilnehmern, die mit MDI behandelt werden, wird geraten, ihre Insulinbehandlung zwischen den Studienbesuchen nicht zu ändern. Aufgrund der Wahrscheinlichkeit von Änderungen der glykämischen Kontrolle und/oder des Insulinbedarfs über längere Zeiträume werden Frauen vor der Menopause wie alle anderen Teilnehmer jede Bedingung mit einer einwöchigen Auswaschung abschließen. Die Menstruationsphase wird für jede Bedingung erfasst und als Kovariate in statistischen Modellen kontrolliert.

Hauptexperimentelle Besuche: In einem randomisierten Crossover-Design werden die Patienten morgens (~08:00 Uhr) an zwei getrennten Laborbesuchen (Dauer ~4,5 Stunden) in der speziellen klinischen Testeinrichtung an der University of Sunderland teilnehmen um eine Woche unterbrochen. Jede experimentelle Bedingung wird in einer kontrollierten Laborumgebung durchgeführt, um die interne Validität zu maximieren und die inhärente Variabilität weniger kontrollierter „realer“ Einstellungen zu minimieren. Mit Ausnahme der Toilettenpausen sitzen die Teilnehmer in einem bequemen Liegestuhl und werden angewiesen, übermäßige Bewegungen zu minimieren.

Bei jeder Gelegenheit und bei der Ankunft im Labor nach einer nächtlichen Fastenzeit nehmen die Teilnehmer eine sitzende und ausgeruhte Position ein, während eine 20-Gauge-Kanüle (Vasofix, B. Braun, Melsungen AG, Melsungen, Deutschland) in die antecubitale Vene ihrer eingeführt wird nicht dominanter Arm; Vor den experimentellen Tests werden ruhende, nüchterne venöse Blutproben entnommen. Nach der anfänglichen Blutprobe erhalten die Patienten jeweils eine standardisierte Frühstücksmahlzeit mit gemischten Makronährstoffen. 4 Stunden nach dem Frühstück erhalten die Teilnehmer ein standardisiertes Mittagessen mit gemischten Makronährstoffen, bevor sie nach Hause entlassen werden. Jede Mahlzeit wird auf Kohlenhydrat- (entspricht 1 g Kohlenhydrat.kg.BM-1), Fett-, Protein- und Ballaststoffgehalt abgestimmt, unterscheidet sich jedoch im glykämischen Index durch Manipulation der Kohlenhydratzusammensetzung, um entweder eine Mahlzeit mit niedrigem oder hohem glykämischen Index darzustellen. Die Insulinverabreichung wird für alle Besuche standardisiert, basierend auf der Kohlenhydrat-Zählmethode. Den Mahlzeiten geht ein Insulinbolus voraus, der aus dem üblichen Insulin-zu-Kohlenhydrat-Verhältnis jedes Teilnehmers (ohne Korrekturdosis) berechnet und 10 Minuten vor dem Essen verabreicht wird, wobei die mit MDI behandelten Insulininjektionsstellen standardisiert werden. Der Zeitpunkt und die Wassermenge, die bei jeder Mahlzeit und nach Belieben während der Dauer des ersten Besuchs konsumiert wird, wird aufgezeichnet, damit dies bei späteren Besuchen repliziert werden kann.

Blutentnahme: Periodische Blutproben werden in 30-Minuten-Intervallen über das 4-Stunden-Beobachtungsfenster hinweg entnommen und beginnen unmittelbar vor dem Verzehr der Frühstücksmahlzeit). Zu jedem Zeitpunkt werden 10 ml venöses Vollblut entnommen und vor der Zentrifugation bei 3000 U/min für 15 Minuten bei 4 °C in Vacutainer gegeben. Das Plasma wird getrennt und bei -80 Grad Celsius für die retrospektive Analyse oder sofortige Analyse für eine Reihe von vaskulären entzündlichen und thrombotischen Parametern gelagert, einschließlich Plasmaspiegel von C-reaktivem Protein (CRP), Komplement C3, Fibrinogen, Plasminogen-Aktivator-Inhibitoren (PAI). )-1, Interleukin 1b, wird mit Standard-ELISA-Techniken bestimmt. Weitere 5 ml venöses Blut werden in Ruhe an einem Arm der Studie für C-Peptid- und Routine-Bluttests entnommen (einschließlich HbA1c, U&Es, LFTs, vollständiges Lipidprofil, Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis (es sei denn, diese wurden innerhalb von drei Monaten durchgeführt der Immatrikulation). Es werden insgesamt 8 Blutproben mit einem Gesamtblutvolumen von 85 ml entnommen, was ungefähr 1/5 einer Vollblutspende entspricht. Das zu entnehmende Gesamtblutvolumen ist sicher und ähnelt anderen Studien, die die Forscher zuvor bei Menschen mit T1D durchgeführt haben. Darüber hinaus haben die Prüfärzte hart mit unseren PPI-Vertretern zusammengearbeitet, um die Teilnehmerlast aller Studienverfahren zu minimieren; Das Volumen und die Häufigkeit der Blutentnahmen wurden von unseren PPI-Vertretern als akzeptabel erachtet.

Beobachtungszeitraum nach dem Labor:

Nach der letzten Blutprobe 7 Stunden nach dem Frühstück werden die Teilnehmer aus dem Labor entlassen. Die Glykämie wird weiterhin unter freilebenden Bedingungen für insgesamt 48 Stunden nach dem Eingriff mit CGM überwacht. Da die Forscher an den 48-Stunden-Glukosereaktionen nach unserer Intervention interessiert sind (einschließlich des Morgendämmerungsphänomens), erhalten die Teilnehmer zwei standardisierte Mahlzeiten, die sie als Abendessen und Frühstück einnehmen, und müssen ihre Nahrungsaufnahme für die Dauer der Studien wiederholen des 48-stündigen Zeitraums nach der Intervention, um die potenziell verwirrenden Wirkungen der Ernährung auf die glykämische Kontrolle zu kontrollieren.