Yksilölliset aterian jälkeiset glukoosivasteet tyypin 1 diabeteksessa

Rekrytointi: Osallistujat rekrytoidaan yliopiston kanavien kautta julkaistujen ilmoitusten avulla. Tutkijat ottavat yhteyttä myös paikallisiin ja kansallisiin diabeteksen hyväntekeväisyysjärjestöihin (Diabetes UK, JDRF), joiden kanssa tutkijat tekevät tiivistä yhteistyötä mainostaakseen kirjallisissa julkaisuissa (potilaslehdissä), verkkosivustoissa, sosiaalisessa mediassa ja potilaiden tukiryhmissä. Lisäksi tutkijat ottavat yhteyttä tutkimukseemme aiemmin osallistuneisiin potilaisiin, jotka ovat antaneet suostumuksensa yhteydenottoon tulevista tutkimuksista. Tutkimusryhmän yhteystiedot ilmoitetaan mainoksissa; Kiinnostuneiden osallistujien käytettävissä on ensimmäinen puhelinsoitto, jossa he voivat keskustella tutkimuksesta, vastata kaikkiin kysymyksiin ja saada yhteystiedot osallistujien tietolomakkeen sisältävän tutkimustietopaketin lähettämiseksi. Osallistujilla on kuusi viikkoa aikaa päättää osallistumisestaan ​​tutkimukseen.

Alustava käynti: Potilaat osallistuvat alustavalle vierailulle Sunderlandin yliopiston laboratorioihimme arvioidakseen kelpoisuutta ja saadakseen kirjallisen tietoisen suostumuksen GCP-koulutuksen saaneelta tutkimusryhmän jäseneltä. Tällä vierailulla suostuneet osallistujat varustetaan soketulla reaaliaikaisella CGM:llä ja kiihtyvyysmittarilla ja heille tarjotaan ruokapäiväkirja. Tämän käynnin aikana potilaat täyttävät kyselylomakkeen arvioidakseen sairaushistoriaansa ja fyysistä aktiivisuuttaan. Osallistujat käyttävät sekä CGM- että kiihtyvyysanturilaitteita tutkimukseen osallistumisen ajan; Osallistujat palauttavat molemmat tiedonkeruulla varustetut laitteet tutkimusryhmälle joko henkilökohtaisesti tai postitse (prepaid-kuorella).

CGM-mittaus: Pieni CGM-laite (CGM; Freestyle Libre Pro; Abbott Diabetes Care) asetetaan alustavan laboratoriokäynnin aikana. Se on pieni huomaamaton, vettä hylkivä anturi, jossa on ohut filamentti (paksuus alle 0,4 m), joka työnnetään (kivuttomasti) 5 mm olkavarren ihopinnan alle. Anturi asetetaan olkavarren etuosan ihonalaiseen kudokseen. Työntökohtaa pidetään yhtä kaukana olkavarren mediaalisimman osan välillä ja se on merkitty pysyvällä musteella, jotta alkuperäinen sijoitus voidaan toistaa myöhemmissä asetuksissa siinä epätodennäköisessä tapauksessa, että anturi epäonnistuu. Anturi on tehtaalla kalibroitu, mikä tekee siitä paljon kätevämmän ja poistaa riskin anturin epätarkkuuksista kalibroinnin käyttäjän virheistä (kapillaarimittarin epätarkkuus, käsien pesemättä jättäminen jne.), joita on havaittu muissa CGM-laitteissa. CGM:n tuottamat glukoositiedot on peitetty (eli osallistujat eivät näe glukoositietojaan eivätkä siten voi muuttaa hoito-ohjelmaansa näiden tietojen perusteella). Tietojen aktivoimiseen ja hakemiseen käytetään yhtä lukulaitetta. Tämän laitteen tarkkuus ja turvallisuus on todettu T1D:ssä kaikilla tässä tutkimuksessa todennäköisesti havaittavilla glukoositasoilla, mukaan lukien normaalit; CGM-anturin uusimman sukupolven MARD on alle 9 % vuodesta 2018 lähtien. Lisäksi, koska tämän laitteen sokeamaton versio on nyt saatavilla T1D-potilaille, joilla on hoitoindikaatioita NHS:n kautta, tämän tekniikan käyttö katsotaan hyväksyttäväksi ihmisille, joilla on T1D. Tutkimukseen osallistujat, jotka käyttävät Freestyle Libreä glukoosikuvioidensa seuraamiseen, voivat jatkaa laitteen käyttöä tavalliseen tapaan, mutta heitä pyydetään käyttämään ylimääräistä sokkoanturia. Yhteensä potilaita pyydetään käyttämään CGM-laitetta 6 viikkoa yhtäjaksoisesti, mikä koostuu 4 viikon tarkkailusta, jota seuraa 2 viikon tarkkailu, jonka aikana suoritetaan laboratoriokokeellisia testejä.

Kiihtyvyysanturi: Osallistujille myönnetään ja varustetaan kiihtyvyysanturi (GeneActiv, pidetään käsivarressa), joka antaa kattavan arvion istuma-/seisomakuvioista (esim. asento) ja fyysinen aktiivisuus. Tästä laitteesta kerättyjä tietoja käytetään arvioimaan päivittäistä energiankulutusta (käyttäen a priori leikkauspisteitä) ja laskemaan fyysisen aktiivisuuden tasot, mukaan lukien eri asennoissa ja aktiviteetteissa vietetyn ajan erillisten osien aikana sekä ennen jokaista laboratoriokäyntiä että sen jälkeen. Tämä mahdollistaa fyysisen aktiivisuuden mittaamisen, standardoinnin ja replikoinnin vapaa-ajan jaksojen aikana. Potilaita pyydetään käyttämään kiihtyvyysanturilaitetta yhteensä 2 viikkoa yhtäjaksoisesti.

Sairaushistoria: Sisältää: ikä, sukupuoli, diabeteksen kesto, insuliinihoito (keskimääräinen päiväannos ja perusinsuliiniannos), siihen liittyvät sairaudet, suvussa esiintynyt T2D ja sydän- ja verisuonitauti, hypoglykemian tietämättömyys (arvioitu Clarken ja kultamenetelmät).

Fyysisen aktiivisuuden arviointi: Potilaat täyttävät IPAQ (International Physical Activity Questionnaire), harjoituksen hyödyt/esteet -kyselylomakkeen ja Fyysisen aktiivisuuden esteet tyypin 1 diabeteksessa. Niissä arvioidaan tämänhetkistä liikunnan osallistumistasoa sekä yleisiä ja diabetekseen liittyviä mahdollisia tekijöitä ja liikuntaesteitä.

Antropometriset tiedot: Antropometriset tiedot sisältävät painon, pituuden, vyötärön ympärysmitan ja vyötärön ja lantion välisen suhteen. Kehon koostumus määritetään käyttämällä biosähköistä impedanssimenetelmää [Seca mBCA 525], kuten yllä on kuvattu. Verenpaine mitataan nilkan brakiaaliindeksimittausten yhteydessä. Arvioitu glukoosin hävitysnopeus (eGDR; insuliiniresistenssin mitta) lasketaan kaikille potilaille.

Ruokavalion arviointi: Potilaat täyttävät ruokatiheyskyselyn (ravitsemuskoulutuksen ruokavalioväline) ja saavat ruokavaa'an ja ruokapäiväkirjan punnitun ruokapäiväkirjan laatimista varten. Yhteensä osallistujat täyttävät punnittua ruokapäiväkirjaa 1 viikon ajan.

Verenluovutus: Luovutetaan yksi 50 ml verta, joka analysoidaan takautuvasti verisuonten ja aineenvaihdunnan terveyteen liittyvien parametrien suhteen. Koulutettu flebotomisti ottaa verta venepunktiotekniikalla.

Kokeelliset laboratoriokäynnit Laboratoriota edeltävä vaihe: Ennen ensimmäistä koekäyntiä tutkijat arvioivat glykeemisen kontrollin (CGM) ja fyysisen aktiivisuuden (kiihtyvyysmittari) 4 viikon ja 1 viikon ajan. Potilaiden on käytettävä ruokavalion muistilappujaan toistaakseen ruokailutottumuksiaan 48 tuntia ennen jokaista kokeellista laboratoriokäyntiä. Glykeemisen kontrollin ja biokemiallisten parametrien standardoimiseksi osallistujille tarjotaan standardoitu ateria, joka nautitaan jokaista kokeellista laboratoriokäyntiä edeltävänä iltana painonsa perusteella (~635 kcal; kasvislasagne; Tesco). Koska akuutti harjoitus voi tehostaa insuliinin vaikutusta jopa 48 tunnin ajan, osallistujia pyydetään vaihtamaan keskivaikea tai voimakas fyysinen aktiivisuus/harjoittelu kutakin laboratoriokäyntiä edeltävien 48 tunnin aikana, jotta vältetään tämän mahdollinen vaikutus glykemiaan. ja hypoglykemiariski. Lisäksi 24 tuntia ennen jokaista laboratoriokäyntiä osallistujia pyydetään ottamaan uudelleen käyttöön kofeiini ja alkoholi, joiden tiedetään vaikuttavan glukoositasoihin.

Hyper/hypoglykemian tai sairauden hämmentävän vaikutuksen välttämiseksi tutkija soittaa jokaisen testipäivän aamuna - jos verensokeri on alueen 4-12 mmol/L ulkopuolella tai jos osallistuja on huonovointinen ja veren ketoniarvot >0,6 mmol/ L, kokeellinen vierailu siirretään. Insuliinin annostelu ja antoaika sekä mahdolliset lisäravinteet/vitamiinit standardoidaan kunkin koejakson ajaksi. Insuliinihoidon (CSII vs. MDI) ja lääkityksen mahdollisen hämmentävän vaikutuksen hallitsemiseksi insuliinihoito ja lääkitys sisällytetään tilastolliseen malliin kovariaattina. CSII:ta käyttäviä osallistujia kehotetaan välttämään muutoksia insuliinipumpun annosteluasetuksiin ja insuliinihoitoon tutkimuskäyntien välillä. MDI-hoitoa saavia osallistujia kehotetaan olemaan muuttamatta insuliinihoitoaan tutkimuskäyntien välillä. Koska verensokeritasapainossa ja/tai insuliinitarpeessa tapahtuvat muutokset todennäköisemmin pitkällä aikavälillä, premenopausaaliset naiset suorittavat jokaisen sairauden loppuun 1 viikon pesulla, kuten kaikki muutkin osallistujat. Kuukautisvaihe kirjataan jokaiselle sairaudelle ja sitä valvotaan kovariaattina tilastollisissa malleissa.

Tärkeimmät kokeelliset vierailut: Satunnaistetussa crossover-suunnitelmassa potilaat osallistuvat kahteen erilliseen aamu-aikaiseen (~08:00) laboratoriokäyntiin (kestoltaan ~4,5 tuntia) Sunderlandin yliopiston kliinisessä testauslaitoksessa. yhden viikon välissä. Jokainen koeolosuhde suoritetaan kontrolloidussa laboratorioympäristössä sisäisen validiteetin maksimoimiseksi ja vähemmän kontrolloitujen "todellisten" asetusten luontaisen vaihtelun minimoimiseksi. WC-taukoja lukuun ottamatta osallistujat sijoitetaan mukavaan lepotuoliin ja opastetaan minimoimaan liiallinen liike.

Joka kerta ja saapuessaan laboratorioon yön paaston jälkeen osallistujat asettuvat istuvaan ja lepäämään asentoon samalla kun 20 gaugen kanyyli (Vasofix, B. Braun, Melsungen AG, Melsungen, Saksa) asetetaan heidän kyynärpäänsä suoneen. ei-dominoiva käsivarsi; lepotilassa, paastonneesta laskimoverinäytteet otetaan ennen kokeellista testausta. Ensimmäisen verinäytteen jälkeen potilaille annetaan joka kerta standardisoitu makroravinteita sisältävä aamiainen. 4 tuntia aamiaisen jälkeen osallistujille tarjotaan standardisoitu makroravinteita sisältävä lounasateria ennen kotiinlähtöä. Jokainen ateria yhdistetään hiilihydraattien (vastaa 1g.carbohydrate.kg.BM-1), rasva-, proteiini- ja kuitupitoisuutta, mutta eroaa glykeemisestä indeksistä, koska hiilihydraattikoostumusta on manipuloitu niin, että se edustaa joko matalan tai korkean glykeemisen indeksin ateriaa. Insuliinin anto standardoidaan käyntien aikana hiilihydraattien laskentamenetelmän perusteella. Aterioita edeltää insuliinibolus, joka lasketaan kunkin osallistujan tavanomaisesta insuliini-hiilihydraattisuhteesta (ilman korjausannosta), joka annetaan 10 minuuttia ennen ateriaa, ja ne, joita hoidetaan MDI:llä standardoivalla insuliinin pistoskohdalla. Jokaisen aterian yhteydessä kulutetun veden ajankohta ja määrä sekä ad libitum koko ensimmäisen käynnin ajan kirjataan, jotta tämä voidaan toistaa seuraavilla käyntikerroilla.

Verinäytteet: Säännölliset verinäytteet otetaan 30 minuutin välein 4 tunnin havaintoikkunan yli ja aloitetaan välittömästi ennen aamiaisaterian nauttimista). Joka ajankohtana otetaan 10 ml laskimokokoverta ja jaetaan se Vacutainers-laitteeseen ennen sentrifugointia nopeudella 3000 kierrosta/min 15 minuutin ajan 4 ºC:ssa. Plasma erotetaan ja säilytetään -80 celsiusasteessa retrospektiivistä analyysiä tai välitöntä analyysiä varten verisuonten tulehdus- ja tromboottisten parametrien paneelia varten, mukaan lukien C-reaktiivisen proteiinin (CRP), C3-komplementin, fibrinogeenin ja plasminogeeniaktivaattorin estäjien (PAI) tasot plasmassa. )-1, interleukiini 1b, arvioidaan käyttämällä tavallisia ELISA-tekniikoita. Ylimääräinen 5 ml laskimoverta otetaan levossa tutkimuksen yhdestä haarasta C-peptidi- ja rutiiniverikokeita varten (mukaan lukien HbA1c, U&E, LFT, täysi lipidiprofiili, virtsan albumiinin kreatiniinisuhde (ellei niitä ole tehty kolmen kuukauden sisällä). ilmoittautumisesta). Otetaan yhteensä 8 verinäytettä, joiden kokonaistilavuus on 85 ml, mikä on noin 1/5 täydestä verenluovutuksesta. Otettavan veren kokonaistilavuus on turvallinen ja samanlainen kuin muut tutkimukset, joita tutkijat ovat aiemmin tehneet ihmisillä, joilla on T1D. Lisäksi tutkijat ovat työskennelleet ahkerasti PPI-edustajien kanssa minimoidakseen kaikkien tutkimusmenettelyjen osallistujataakan. PPI-edustajamme ovat pitäneet verinäytteiden määrän ja tiheyden hyväksyttävinä.

Laboratorion jälkeinen tarkkailujakso:

Kun viimeinen verinäyte on otettu 7 tuntia aamiaisen jälkeen, osallistujat kotiutetaan laboratoriosta. Glykemian seurantaa jatketaan vapaa-ajan olosuhteissa yhteensä 48 tunnin ajan toimenpiteen jälkeen CGM:llä. Koska tutkijat ovat kiinnostuneita 48 tunnin glukoosivasteista interventiomme jälkeen (mukaan lukien aamunkoittoilmiö), osallistujille annetaan kaksi standardoitua ateriaa ilta-aterian ja aamiaisen yhteydessä, ja heidän on toistettava ravinnonsaantinsa kaikissa kokeissa koko ajan. 48 tunnin intervention jälkeisestä ajanjaksosta, jotta voidaan hallita ruokavalion mahdollisesti hämmentäviä vaikutuksia glukoositasapainoon.