Respostas de glicose pós-prandial individualizadas no diabetes tipo 1

Recrutamento: Os participantes serão recrutados por meio de anúncios nos canais da universidade. Os investigadores também abordarão instituições de caridade locais e nacionais para diabetes (Diabetes UK, JDRF) com as quais os investigadores trabalham de perto para anunciar por meio de publicações escritas (revistas de pacientes), sites, mídias sociais e grupos de apoio a pacientes. Além disso, os investigadores entrarão em contato com pacientes que já participaram de nossa pesquisa e que consentiram em ser contatados sobre pesquisas futuras. As informações de contato da equipe de pesquisa serão fornecidas em anúncios; uma chamada telefônica inicial estará disponível para os participantes interessados ​​para discutir o estudo, responder a quaisquer perguntas e obter informações de contato para enviar um pacote de informações do estudo, incluindo uma folha de informações do participante. Os participantes terão 6 semanas para decidir se querem participar do estudo.

Visita preliminar: Os pacientes participarão de uma visita preliminar aos nossos laboratórios dedicados na Universidade de Sunderland para avaliar a elegibilidade e obter o consentimento informado por escrito de um membro treinado em GCP da equipe de pesquisa. Nesta visita, os participantes consentidos receberão um CGM cego em tempo real e um acelerômetro e um diário alimentar. Durante esta visita, os pacientes preencherão um questionário para avaliar seu histórico médico e atividade física. Ambos os dispositivos CGM e acelerômetro serão usados ​​pelos participantes durante a duração de seu envolvimento no estudo; ambos os dispositivos completos com captura de dados serão devolvidos pelos participantes à equipe de pesquisa pessoalmente ou por correio (usando um envelope pré-pago).

Medição CGM: Um pequeno dispositivo CGM (CGM; Freestyle Libre Pro; Abbott Diabetes Care) será inserido durante a visita preliminar ao laboratório. É um pequeno sensor discreto e resistente à água, com um filamento fino (<0,4 m de espessura) que é inserido (sem dor) 5 mm abaixo da superfície da pele na parte superior do braço. O sensor será inserido no tecido subcutâneo na parte anterior do braço. O local de inserção será considerado equidistante entre a parte mais medial da parte superior do braço e marcado com tinta indelével para que a colocação inicial possa ser replicada em inserções subsequentes no caso improvável de falha de um sensor. O sensor é calibrado de fábrica, tornando-o muito mais conveniente e removendo o risco de imprecisões do sensor devido a erros de calibração do usuário (imprecisões do medidor capilar, não lavar as mãos, etc.) vistos em outros dispositivos CGM. Os dados de glicose gerados pelo CGM são mascarados (ou seja, os participantes não podem ver seus dados de glicose e, portanto, não podem alterar seu regime de tratamento com base nessas informações). Um único dispositivo de leitura é usado para ativar e recuperar os dados. A precisão e a segurança deste dispositivo foram estabelecidas em DM1 em toda a gama de níveis de glicose prováveis ​​de serem observados neste estudo, incluindo aqueles na faixa normal; a última geração do sensor CGM tem um MARD de <9% a partir de 2018. Além disso, como uma versão não cega deste dispositivo agora está disponível para pessoas com DM1 com indicações de tratamento por meio do NHS, o uso dessa tecnologia é considerado aceitável para pessoas com DM1. Os participantes do estudo que estão usando o Freestyle Libre para monitorar seus padrões de glicose podem continuar a usar o dispositivo como de costume, mas serão solicitados a usar um sensor cego adicional. No total, os pacientes serão solicitados a usar o dispositivo CGM por 6 semanas contínuas, consistindo em 4 semanas de observação seguidas de 2 semanas de observação durante as quais serão realizados testes experimentais de laboratório.

Acelerômetro: Os participantes receberão e serão equipados com um acelerômetro (GeneActiv, usado no braço) que fornecerá uma avaliação abrangente dos padrões sentado/em pé (ou seja, postura alocada) e níveis de atividade física. Os dados coletados deste dispositivo serão usados ​​para estimar o gasto energético diário (usando pontos de corte a priori) e calcular os níveis de atividade física, incluindo o tempo gasto em diferentes posturas e atividades durante partes discretas do dia antes e depois de cada visita ao laboratório. Isso permitirá a quantificação, padronização e replicação dos padrões de atividade física durante os episódios de vida livre. No total, os pacientes serão solicitados a usar o acelerômetro por 2 semanas contínuas.

Histórico médico: Incluir: idade, sexo, duração do diabetes, terapia com insulina (dose diária total média e dose basal de insulina), condições médicas associadas, histórico familiar de DM2 e doença cardiovascular, desconhecimento da hipoglicemia (avaliada por meio de uma combinação de Clarke e métodos de ouro).

Avaliação da atividade física: Os pacientes preencherão o IPAQ (Questionário Internacional de Atividade Física), o Questionário da Escala de Benefícios/Barreiras do Exercício e a Escala de Barreiras à Atividade Física no Diabetes Tipo 1. Estes avaliarão os níveis atuais de participação em atividades físicas, bem como facilitadores e barreiras gerais e específicos do diabetes para a atividade física.

Antropometria: Os dados antropométricos incluirão: peso, altura, circunferência da cintura e relação cintura-quadril. A composição corporal será determinada pelo método de impedância bioelétrica [Seca mBCA 525] conforme detalhado acima. A pressão arterial será tomada juntamente com as medições do índice tornozelo-braquial. A taxa estimada de eliminação de glicose (eGDR; uma medida da resistência à insulina) será calculada para todos os pacientes.

Avaliação dietética: Os pacientes preencherão um questionário de frequência alimentar (Instrumento Alimentar para Educação Nutricional) e receberão uma balança alimentar e um diário alimentar para realizar um registro alimentar pesado. No total, os participantes completarão o diário alimentar pesado por 1 semana.

Doação de sangue: Será feita uma única doação de 50mL de sangue, que será analisada retrospectivamente quanto aos parâmetros de saúde vascular e metabólica. O sangue será obtido usando a técnica de punção venosa por um flebotomista treinado.

Visitas laboratoriais experimentais Fase pré-laboratorial: Antes da primeira visita experimental, os investigadores avaliarão o controle glicêmico (CGM) e os padrões de atividade física (acelerômetro) por 4 e 1 semanas, respectivamente. Os pacientes deverão usar suas folhas de registro dietético para replicar seus padrões alimentares nas 48 horas anteriores a cada visita experimental ao laboratório. Para padronização do controle glicêmico, bem como dos parâmetros bioquímicos, os participantes receberão uma refeição padronizada a ser consumida na noite anterior a cada visita experimental ao laboratório com base em seu peso (~635kcal; lasanha vegetariana; Tesco). Uma vez que uma sessão aguda de exercício pode aumentar a ação da insulina por até 48 horas, os participantes serão solicitados a reformular a atividade física/exercício moderado a vigoroso durante as 48 horas anteriores a cada visita ao laboratório para evitar o impacto potencial disso na glicemia e risco de hipoglicemia. Além disso, durante as 24 horas anteriores a cada visita ao laboratório, os participantes serão solicitados a se livrar da cafeína e do álcool, que são conhecidos por influenciar os níveis de glicose.

Para evitar qualquer influência confusa de hiper/hipoglicemia ou doença, um pesquisador ligará na manhã de cada dia de teste - se a glicose no sangue estiver fora da faixa de 4-12 mmol/L ou se o participante estiver doente com cetonas no sangue > 0,6 mmol/ L, a visita experimental será adiada. A dosagem e o horário das administrações de insulina, bem como quaisquer suplementos/vitaminas tomadas, serão padronizados para a duração de cada período de teste. Para controlar o potencial efeito de confusão do regime de insulina (CSII vs MDI) e medicação, o regime de insulina e a medicação serão incluídos como uma covariável no modelo estatístico. Os participantes que usam CSII serão aconselhados a evitar fazer alterações nas configurações de administração da bomba de insulina e no regime de insulina entre as visitas do estudo. Os participantes tratados com MDI serão aconselhados a não alterar seu regime de insulina entre as visitas do estudo. Devido à probabilidade de mudanças no controle glicêmico e/ou necessidades de insulina durante períodos de tempo mais longos, as mulheres na pré-menopausa completarão cada condição com uma lavagem de 1 semana, como para todos os outros participantes. A fase menstrual será registrada para cada condição e controlada como uma covariável em modelos estatísticos.

Visitas experimentais principais: Em um projeto cruzado randomizado, os pacientes comparecerão a duas visitas separadas no horário da manhã (~ 08h00) baseadas em laboratório (com duração de ~ 4,5 horas de duração) dentro da instalação de testes clínicos dedicada na Universidade de Sunderland, cada intercalados por uma semana. Cada condição experimental será conduzida em um ambiente de laboratório controlado para maximizar a validade interna e minimizar a variabilidade inerente de configurações do 'mundo real' menos controladas. Exceto para ir ao banheiro, os participantes estarão sentados em uma confortável poltrona e instruídos a minimizar movimentos excessivos.

Em cada ocasião e na chegada ao laboratório após um jejum noturno, os participantes assumem uma posição sentada e descansada enquanto uma cânula de calibre 20 (Vasofix, B. Braun, Melsungen AG, Melsungen, Alemanha) é inserida na veia antecubital de seus braço não dominante; amostras de sangue venoso em jejum serão coletadas antes do teste experimental. Após a amostra de sangue inicial, os pacientes receberão uma refeição padronizada à base de macronutrientes misturados no café da manhã em cada ocasião. 4 horas após o café da manhã, os participantes receberão uma refeição padronizada de macronutrientes misturados antes de serem liberados para casa. Cada refeição será combinada para carboidratos (equivalente a 1g.carboidrato.kg.BM-1 ), gordura, proteína e conteúdo de fibra, mas diferindo no índice glicêmico através da manipulação da composição de carboidratos para representar uma refeição de baixo ou alto índice glicêmico. A administração de insulina será padronizada nas visitas com base no método de contagem de carboidratos. As refeições serão precedidas por um bolus de insulina, calculado a partir da relação insulina-carboidrato habitual de cada participante (sem dose de correção), administrado 10 minutos antes da refeição, com aqueles tratados no local de injeção de insulina padronizada MDI. O tempo e a quantidade de água consumida em cada refeição e ad libitum durante a primeira visita serão registrados para que isso possa ser replicado nas visitas subsequentes.

Amostragem de sangue: Amostras de sangue periódicas serão coletadas em intervalos de 30 minutos na janela de observação de 4 horas e começando imediatamente antes do consumo da refeição do café da manhã). A cada ponto de tempo, 10mL de sangue total venoso serão coletados e dispensados ​​em Vacutainers antes da centrifugação a 3000 rev/min por 15 minutos a 4ºC. O plasma será separado e armazenado a -80 graus centígrados para análise retrospectiva ou análise imediata para um painel de parâmetros inflamatórios e trombóticos vasculares, incluindo níveis plasmáticos de proteína C reativa (PCR), complemento C3, fibrinogênio, inibidores do ativador do plasminogênio (PAI )-1, interleucina 1b, serão avaliados usando técnicas de ELISA padrão. Um adicional de 5mL de sangue venoso será coletado em repouso em um braço do estudo para peptídeo C e exames de sangue de rotina (incluindo HbA1c, U&Es, LFTs, perfil lipídico completo, taxa de creatinina albumina urinária (a menos que tenham sido feitos dentro de três meses de inscrição). Um total de 8 amostras de sangue será coletado com o volume total de sangue igual a 85mL, que é aproximadamente 1/5 de uma doação de sangue total. O volume total de sangue a ser coletado é seguro e é semelhante a outros estudos que os investigadores realizaram anteriormente em pessoas com DM1. Além disso, os investigadores trabalharam arduamente com nossos representantes do PPI para minimizar a sobrecarga do participante em todos os procedimentos do estudo; o volume e a frequência da amostragem de sangue foram considerados aceitáveis ​​por nossos representantes do PPI.

Período de observação pós-laboratorial:

Após a última coleta de sangue, 7 horas após o café da manhã, os participantes receberão alta do laboratório. A glicemia continuará a ser monitorada em condições de vida livre por um total de 48 horas após a intervenção usando CGM. Como os investigadores estão interessados ​​nas respostas de glicose de 48 horas após nossa intervenção (incluindo o fenômeno do amanhecer), os participantes receberão duas refeições padronizadas para consumir como jantar e café da manhã e serão solicitados a replicar sua ingestão alimentar em todos os ensaios durante a duração do período pós-intervenção de 48 horas, a fim de controlar os efeitos potencialmente confundidores da dieta no controle glicêmico.