Geïndividualiseerde postprandiale glucoseresponsen bij diabetes type 1

Werving: Deelnemers worden geworven door middel van advertenties via universitaire kanalen. De onderzoekers zullen ook lokale en nationale liefdadigheidsinstellingen voor diabetes benaderen (Diabetes UK, JDRF) waarmee de onderzoekers nauw samenwerken om te adverteren via schriftelijke publicaties (patiëntenmagazines), websites, sociale media en patiëntenondersteuningsgroepen. Daarnaast zullen de onderzoekers contact opnemen met patiënten die eerder hebben deelgenomen aan ons onderzoek en ermee hebben ingestemd om gecontacteerd te worden over toekomstig onderzoek. Contactgegevens voor het onderzoeksteam zullen in advertenties worden vermeld; een eerste telefoontje zal beschikbaar zijn voor geïnteresseerde deelnemers om de studie te bespreken, eventuele vragen te beantwoorden en contactinformatie te verkrijgen om een ​​studie-informatiepakket inclusief een deelnemersinformatieblad te sturen. Deelnemers krijgen 6 weken de tijd om te beslissen of ze aan het onderzoek willen deelnemen.

Voorafgaand bezoek: Patiënten zullen een voorbereidend bezoek bijwonen aan onze speciale laboratoria aan de Universiteit van Sunderland om te beoordelen of ze in aanmerking komen en om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verkrijgen van een door GCP opgeleid lid van het onderzoeksteam. Tijdens dit bezoek krijgen deelnemers die toestemming hebben gegeven een geblindeerde real-time CGM en een versnellingsmeter en krijgen ze een voedingsdagboek. Tijdens dit bezoek vullen patiënten een vragenlijst in om hun medische geschiedenis en fysieke activiteit te beoordelen. Zowel CGM- als versnellingsmeter-apparaten zullen door deelnemers worden gedragen voor de duur van hun studiebetrokkenheid; beide apparaten, compleet met gegevensverzameling, worden door de deelnemers persoonlijk of per post teruggestuurd naar het onderzoeksteam (met behulp van een gefrankeerde envelop).

CGM-meting: Tijdens het voorbereidende bezoek aan het laboratorium wordt een klein CGM-apparaat (CGM; Freestyle Libre Pro; Abbott Diabetes Care) ingebracht. Het is een kleine, discrete, waterbestendige sensor met een dun filament (<0,4 m dik) dat (pijnloos) 5 mm onder het huidoppervlak op de bovenarm wordt ingebracht. De sensor wordt ingebracht in het onderhuidse weefsel aan de voorkant van de bovenarm. De plaats van inbrengen wordt genomen op gelijke afstand tussen het meest mediale deel van de bovenarm en gemarkeerd met onuitwisbare inkt, zodat de eerste plaatsing kan worden herhaald bij volgende inbrengingen in het onwaarschijnlijke geval dat een sensor defect raakt. De sensor is in de fabriek gekalibreerd, waardoor het veel handiger is en het risico op onnauwkeurigheden van de sensor als gevolg van kalibratiegebruikersfouten (onnauwkeurigheid van de capillaire meter, niet wassen van de handen, enz.) bij andere CGM-apparaten wordt weggenomen. Glucosegegevens die door de CGM worden gegenereerd, worden gemaskeerd (d.w.z. deelnemers kunnen hun glucosegegevens niet zien en kunnen dus hun behandelingsregime niet wijzigen op basis van deze informatie). Er wordt een enkel leesapparaat gebruikt om de gegevens te activeren en op te halen. De nauwkeurigheid en veiligheid van dit apparaat zijn vastgesteld in T1D voor het volledige bereik van glucosewaarden die waarschijnlijk in dit onderzoek worden waargenomen, inclusief die in het normale bereik; de nieuwste generatie van de CGM-sensor heeft een MARD van <9% vanaf 2018. Bovendien, aangezien een niet-geblindeerde versie van dit apparaat nu beschikbaar wordt gesteld aan mensen met T1D met behandelindicaties via de NHS, wordt het gebruik van deze technologie acceptabel geacht voor mensen met T1D. Studiedeelnemers die Freestyle Libre gebruiken om hun glucosepatronen te controleren, kunnen het apparaat gewoon blijven gebruiken, maar zullen worden gevraagd om een ​​extra geblindeerde sensor te dragen. In totaal zullen patiënten worden verzocht het CGM-apparaat 6 ononderbroken weken te dragen, bestaande uit 4 weken observatie gevolgd door 2 weken observatie gedurende welke experimentele laboratoriumtests zullen plaatsvinden.

Versnellingsmeter: Deelnemers krijgen een versnellingsmeter (GeneActiv, gedragen op de arm) die een uitgebreide beoordeling geeft van zit-/stapatronen (d.w.z. houding toegewezen) en fysieke activiteitsniveaus. De gegevens die met dit apparaat worden verzameld, zullen worden gebruikt om het dagelijkse energieverbruik te schatten (met behulp van a priori snijpunten) en om de niveaus van fysieke activiteit te berekenen, inclusief de tijd doorgebracht in verschillende houdingen en activiteiten gedurende afzonderlijke delen van de dag, zowel voor als na elk laboratoriumbezoek. Dit zal kwantificering, standaardisatie en replicatie van fysieke activiteitspatronen tijdens vrijlevende episodes mogelijk maken. In totaal zullen patiënten worden verzocht het versnellingsmeterapparaat 2 ononderbroken weken te dragen.

Medische voorgeschiedenis: Om op te nemen: leeftijd, geslacht, duur van diabetes, insulinetherapie (gemiddelde totale dagelijkse dosis en basale insulinedosis), gerelateerde medische aandoeningen, familiegeschiedenis van T2D en hart- en vaatziekten, hypoglykemie niet op de hoogte zijn (beoordeeld door een combinatie van de Clarke en gouden methoden).

Beoordeling van fysieke activiteit: Patiënten vullen de IPAQ (International Physical Activity Questionnaire), de Exercise Benefits/Barriers Scale Questionnaire en The Barriers to Physical Activity in Type 1 Diabetes Scale in. Deze zullen de huidige niveaus van deelname aan lichaamsbeweging beoordelen, evenals algemene en diabetesspecifieke factoren en belemmeringen voor lichaamsbeweging.

Antropometrie: antropometrische gegevens omvatten: gewicht, lengte, middelomtrek en taille-heupverhouding. De lichaamssamenstelling wordt bepaald met behulp van de bio-elektrische impedantiemethode [Seca mBCA 525] zoals hierboven beschreven. Naast metingen van de enkelarmindex wordt ook de bloeddruk genomen. Voor alle patiënten wordt de geschatte glucoseverwijderingssnelheid (eGDR; een maatstaf voor insulineresistentie) berekend.

Dieetbeoordeling: patiënten vullen een vragenlijst over de voedselfrequentie in (Dietary Instrument for Nutrition Education) en krijgen een voedselweegschaal en een voedingsdagboek om een ​​gewogen voedsellogboek bij te houden. In totaal zullen de deelnemers het gewogen voedingsdagboek gedurende 1 week invullen.

Bloeddonatie: er wordt een enkele bloeddonatie van 50 ml gedaan die achteraf wordt geanalyseerd op parameters van vasculaire en metabole gezondheid. Bloed zal worden verkregen met behulp van een venapunctietechniek door een getrainde aderlaten.

Experimentele laboratoriumbezoeken Prelaboratoriumfase: Voorafgaand aan het eerste experimentele bezoek zullen de onderzoekers de glykemische controle (CGM) en fysieke activiteitspatronen (versnellingsmeter) gedurende respectievelijk 4 en 1 week beoordelen. Patiënten moeten hun voedingsregistratiebladen gebruiken om hun voedingspatroon na te bootsen in de 48 uur voorafgaand aan elk experimenteel laboratoriumbezoek. Voor standaardisatie van glykemische controle, evenals biochemische parameters, krijgen deelnemers een gestandaardiseerde maaltijd die op de avond vóór elk experimenteel laboratoriumbezoek kan worden geconsumeerd op basis van hun gewicht (~ 635 kcal; vegetarische lasagne; Tesco). Aangezien een acute trainingssessie de werking van insuline tot wel 48 uur kan versterken, wordt de deelnemers gevraagd om tijdens de 48 uur voorafgaand aan elk laboratoriumbezoek om te schakelen van matige naar zware fysieke activiteit/oefening om de mogelijke impact hiervan op de glykemie te vermijden. en het risico op hypoglykemie. Bovendien zullen deelnemers gedurende 24 uur voorafgaand aan elk laboratoriumbezoek worden gevraagd om te herformuleren van cafeïne en alcohol waarvan bekend is dat ze de glucosespiegels beïnvloeden.

Om elke verwarrende invloed van hyper-/hypoglykemie of ziekte te voorkomen, belt een onderzoeker de ochtend van elke testdag - als de bloedglucose buiten het bereik van 4-12 mmol/L ligt of als de deelnemer onwel is met bloedketonen >0,6 mmol/ L, het experimentele bezoek wordt uitgesteld. De dosering en timing van insulinetoedieningen, evenals eventuele supplementen/vitaminen die worden ingenomen, worden gestandaardiseerd voor de duur van elke proefperiode. Om het mogelijke verstorende effect van insulineregime (CSII versus MDI) en medicatie te controleren, zullen insulineregime en medicatie als covariabele in het statistische model worden opgenomen. Deelnemers die CSII gebruiken, wordt geadviseerd om tussen studiebezoeken geen wijzigingen aan te brengen in de toedieningsinstellingen van hun insulinepomp en insulineregime. Deelnemers die met MDI worden behandeld, zullen worden geadviseerd om hun insulineregime niet te wijzigen tussen studiebezoeken. Vanwege de waarschijnlijkheid van veranderingen in glykemische controle en/of insulinebehoefte gedurende langere tijd, zullen pre-menopauzale vrouwen elke aandoening voltooien met een wash-out van 1 week, net als bij alle andere deelnemers. De menstruatiefase wordt voor elke aandoening geregistreerd en gecontroleerd als een covariabele in statistische modellen.

Belangrijkste experimentele bezoeken: in een gerandomiseerd crossover-ontwerp zullen patiënten twee afzonderlijke laboratoriumbezoeken in de ochtend (~08:00 uur) bijwonen (die ongeveer 4,5 uur duren) in de speciale klinische testfaciliteit aan de Universiteit van Sunderland, elk afgewisseld met een week. Elke experimentele conditie zal worden uitgevoerd in een gecontroleerde laboratoriumomgeving om de interne validiteit te maximaliseren en de inherente variabiliteit van minder gecontroleerde 'real-world' instellingen te minimaliseren. Behalve tijdens toiletpauzes, zitten de deelnemers in een comfortabele loungestoel en worden ze geïnstrueerd om overmatige beweging tot een minimum te beperken.

Bij elke gelegenheid en bij aankomst in het laboratorium na een nacht vasten, nemen de deelnemers een zittende en rustende houding aan terwijl een 20-gauge canule (Vasofix, B. Braun, Melsungen AG, Melsungen, Duitsland) wordt ingebracht in de antecubitale ader van hun niet-dominante arm; rustende, nuchtere veneuze bloedmonsters zullen voorafgaand aan experimentele tests worden verzameld. Na het eerste bloedmonster krijgen de patiënten bij elke gelegenheid een gestandaardiseerde ontbijtmaaltijd met gemengde macronutriënten. Vier uur na het ontbijt krijgen de deelnemers een gestandaardiseerde lunchmaaltijd met gemengde macronutriënten voordat ze naar huis worden ontslagen. Elke maaltijd wordt afgestemd op koolhydraat (gelijk aan 1g.koolhydraat.kg.BM-1 ), vet-, eiwit- en vezelgehalte, maar verschilt in glycemische index door manipulatie van de koolhydraatsamenstelling om een ​​maaltijd met een lage of hoge glycemische index weer te geven. De insulinetoediening zal worden gestandaardiseerd over bezoeken op basis van de koolhydraattelmethode. Maaltijden worden voorafgegaan door een insulinebolus, berekend op basis van de gebruikelijke insuline-koolhydraatverhouding van elke deelnemer (zonder correctiedosis), toegediend 10 minuten voor het eten, waarbij degenen die worden behandeld op de MDI-standaardinsuline-injectieplaats. Het tijdstip en de hoeveelheid water die bij elke maaltijd wordt geconsumeerd, en ad libitum gedurende de duur van het eerste bezoek, worden geregistreerd, zodat dit bij volgende bezoeken kan worden herhaald.

Bloedafname: Periodieke bloedmonsters worden genomen met tussenpozen van 30 minuten gedurende het observatievenster van 4 uur en beginnen onmiddellijk vóór de consumptie van de ontbijtmaaltijd). Op elk tijdstip wordt 10 ml veneus volbloed afgenomen en in Vacutainers gedistribueerd vóór centrifugatie bij 3000 omw/min gedurende 15 minuten bij 4°C. Plasma wordt gescheiden en bewaard bij -80 graden Celsius voor retrospectieve analyse, of onmiddellijke analyse voor een panel van vasculaire inflammatoire en trombotische parameters, waaronder plasmaspiegels van C-reactief proteïne (CRP), complement C3, fibrinogeen, plasminogeenactivatorremmers (PAI). )-1, interleukine 1b, zal worden beoordeeld met behulp van standaard ELISA-technieken. Er zal nog 5 ml veneus bloed worden afgenomen in rust op één arm van het onderzoek voor C-peptide en routinematige bloedtesten (waaronder HbA1c, U&Es, LFT's, volledig lipidenprofiel, albumine-creatinineratio in de urine (tenzij deze binnen drie maanden zijn uitgevoerd). van inschrijving). Er zullen in totaal 8 bloedmonsters worden genomen met een totaal bloedvolume van 85 ml, wat ongeveer 1/5 van een volledige bloeddonatie is. Het totale bloedvolume dat moet worden afgenomen is veilig en vergelijkbaar met andere onderzoeken die de onderzoekers eerder hebben uitgevoerd bij mensen met T1D. Verder hebben de onderzoekers hard gewerkt met onze PPI-vertegenwoordigers om de deelnemerslast van alle onderzoeksprocedures te minimaliseren; het volume en de frequentie van de bloedafname zijn door onze PPI-vertegenwoordigers aanvaardbaar geacht.

Post-laboratorium observatieperiode:

Na het laatste bloedmonster 7 uur na het ontbijt worden de deelnemers uit het laboratorium ontslagen. Glykemie zal gedurende in totaal 48 uur na de interventie onder vrijlevende omstandigheden worden gecontroleerd met behulp van CGM. Aangezien de onderzoekers geïnteresseerd zijn in de 48-uurs glucoseresponsen na onze interventie (inclusief het ochtendglorenfenomeen), krijgen de deelnemers twee gestandaardiseerde maaltijden om te consumeren als avondmaaltijd en ontbijt en moeten ze hun inname via de voeding gedurende de hele duur van de onderzoeken repliceren. van de periode van 48 uur na de interventie, om de mogelijk verstorende effecten van voeding op de glykemische controle te controleren.