1 型糖尿病患者的个体化餐后血糖反应

招募：将通过大学渠道使用广告招募参与者。 调查人员还将与地方和国家糖尿病慈善机构（英国糖尿病协会、JDRF）接洽，调查人员与这些慈善机构密切合作，通过书面出版物（患者杂志）、网站、社交媒体和患者支持团体进行宣传。 此外，研究人员将联系之前参与过我们研究且同意就未来研究进行联系的患者。 研究团队的联系信息将在广告中提供；有兴趣的参与者将可以通过最初的电话来讨论研究、回答任何问题并获取联系信息以发送包括参与者信息表在内的研究信息包。 参与者将有 6 周的时间来决定是否参加该研究。

初步访问：患者将参加我们在桑德兰大学的专门实验室的初步访问，以评估资格并获得受过 GCP 培训的研究团队成员的书面知情同意书。 在这次访问中，同意的参与者将配备盲法实时 CGM 和加速度计，并提供食物日记。 在这次访问期间，患者将完成一份问卷，以评估他们的病史和身体活动。 参与者将在参与研究期间佩戴 CGM 和加速度计设备；完成数据采集的两台设备都将由参与者亲自或通过邮寄（使用预付信封）返回给研究团队。

CGM 测量：在初步访问实验室期间，将插入小型 CGM 设备（CGM；Freestyle Libre Pro；Abbott Diabetes Care）。 它是一种小巧、防水的传感器，带有一根细丝（<0.4 米厚），可插入（无痛）上臂皮肤表面下方 5 毫米。 传感器将插入上臂前部的皮下组织。 插入位置将被视为上臂最内侧部分之间的等距，并用不可磨灭的墨水标记，以便在传感器发生故障的不太可能发生的情况下，可以在随后的插入中复制初始位置。 该传感器经过工厂校准，使其更加方便，并消除了其他 CGM 设备因校准用户错误（毛细管流量计不准确、不洗手等）而导致传感器不准确的风险。 CGM 生成的葡萄糖数据被屏蔽（即，参与者无法看到他们的葡萄糖数据，因此无法根据此信息改变他们的治疗方案）。 单个读取器设备用于激活和检索数据。 该设备的准确性和安全性已在 T1D 中确定，涵盖本研究中可能观察到的整个葡萄糖水平范围，包括正常范围内的葡萄糖水平；截至 2018 年，最新一代 CGM 传感器的 MARD <9%。 此外，由于现在通过 NHS 向具有治疗指征的 T1D 患者提供了该设备的非盲版本，因此该技术的使用被认为是 T1D 患者可以接受的。 使用 Freestyle Libre 监测血糖模式的研究参与者可以继续像往常一样使用该设备，但将被要求佩戴一个额外的盲传感器。 总共，患者将被要求连续佩戴 CGM 设备 6 周，包括 4 周的观察和随后的 2 周观察，在此期间将进行实验室实验测试。

加速度计：将向参与者发放并配备一个加速度计（GeneActiv，戴在手臂上），该加速度计将对坐姿/站立模式（即 分配的姿势）和身体活动水平。 从该设备收集的数据将用于估计每日能量消耗（使用先验切点）并计算身体活动水平，包括在每次实验室访问前后的一天中不同时间段内以不同姿势和活动花费的时间。 这将允许在自由生活期间对身体活动模式进行量化、标准化和复制。 总共，患者将被要求连续佩戴加速度计设备 2 周。

病史：包括：年龄、性别、糖尿病病程、胰岛素治疗（平均每日总剂量和基础胰岛素剂量）、相关医疗状况、T2D 和心血管疾病家族史、低血糖未察觉（通过 Clarke 和金方法）。

体力活动评估：患者将完成 IPAQ（国际体力活动问卷）、运动益处/障碍量表问卷和 1 型糖尿病体力活动障碍量表。 这些将评估当前的身体活动参与水平，以及一般和糖尿病特定的身体活动促进因素和障碍。

人体测量学：人体测量数据将包括：体重、身高、腰围和腰臀比。 身体成分将使用生物电阻抗法 [Seca mBCA 525] 进行测定，如上所述。 血压将与踝臂指数测量一起进行。 将为所有患者计算估计的葡萄糖处理率（eGDR；胰岛素抵抗的量度）。

饮食评估：患者将完成食物频率问卷（用于营养教育的饮食仪器），并将提供食物秤和食物日记以执行称重食物日志。 总的来说，参与者将完成 1 周的称重食物日记。

献血：将进行单次 50mL 献血，对血管和代谢健康参数进行回顾性分析。 血液将由训练有素的抽血师使用静脉穿刺技术获得。

实验实验室访问 实验室前阶段：在第一次实验访问之前，研究人员将分别评估 4 周和 1 周的血糖控制 (CGM) 和身体活动模式（加速度计）。 患者将被要求使用他们的饮食记录表在每次实验实验室访问之前的 48 小时内复制他们的饮食模式。 对于血糖控制的标准化以及生化参数，将根据参与者的体重（~635kcal；素食烤宽面条；Tesco）在每次访问实验室之前的晚上为参与者提供标准化膳食。 由于急性锻炼可能会增强胰岛素作用长达 48 小时，参与者将被要求在每次实验室访问前的 48 小时内从中度到剧烈的身体活动/锻炼重新规划，以避免这对血糖的潜在影响和低血糖风险。 此外，在每次实验室访问前的 24 小时内，参与者将被要求戒掉已知会影响血糖水平的咖啡因和酒精。

为避免高/低血糖或疾病的任何混杂影响，研究人员将在每个测试日的早晨打电话——如果血糖超出 4-12 mmol/L 的范围，或者参与者身体不适且血酮 >0.6 mmol/ l、实验参观将顺延。 胰岛素给药的剂量和时间以及服用的任何补充剂/维生素将在每个试验期的持续时间内标准化。 为了控制胰岛素方案（CSII 与 MDI）和药物的潜在混杂效应，胰岛素方案和药物将作为协变量包含在统计模型中。 建议使用 CSII 的参与者避免在研究访问之间改变他们的胰岛素泵输送设置和胰岛素治疗方案。 建议接受 MDI 治疗的参与者不要在两次研究访问之间改变他们的胰岛素治疗方案。 由于血糖控制和/或胰岛素需求在较长时间内可能会发生变化，绝经前妇女将在 1 周内完成每种情况，就像所有其他参与者一样。 月经期将针对每种情况进行记录，并作为统计模型中的协变量进行控制。

主要实验访问：在随机交叉设计中，患者将在桑德兰大学的专用临床测试设施内参加两次独立的早晨（~08:00am）实验室访问（持续约 4.5 小时），每次穿插一周。 每个实验条件都将在受控的实验室环境中进行，以最大限度地提高内部有效性，并最大限度地减少控制较少的“现实世界”设置的固有可变性。 除了如厕时间外，参与者将坐在舒适的躺椅上，并被告知尽量减少过度运动。

在每次禁食过夜后到达实验室后，参与者将采取坐姿和休息姿势，同时将 20 号插管（Vasofix，B. Braun，Melsungen AG，Melsungen，德国）插入他们的肘前静脉非优势臂；在实验测试之前将收集静息、禁食的静脉血样。 在最初的血液样本之后，每次都会为患者提供标准化的混合常量营养素早餐。 早餐后 4 小时，参与者将在出院回家前享用标准化的混合常量营养素午餐。 每餐将匹配碳水化合物（相当于 1g.carbohydrate.kg.BM-1）、脂肪、蛋白质和纤维含量，但通过操纵碳水化合物成分来表示低或高血糖指数膳食的血糖指数不同。 胰岛素管理将根据碳水化合物计数方法在访问中标准化。 进餐前将进行胰岛素推注，根据每个参与者通常的胰岛素与碳水化合物的比率（无校正剂量）计算，在进食前 10 分钟给药，在 MDI 标准化胰岛素注射部位接受治疗。 每顿饭的饮水时间和饮水量，以及在第一次就诊期间随意饮用的水，都将被记录下来，以便在随后的就诊中可以复制。

血液采样：在 4 小时的观察窗口中，将以 30 分钟的间隔定期抽取血液样本，并在食用早餐前立即开始）。 在每个时间点，取 10mL 静脉全血并分配到真空采血管中，然后在 4ºC 下以 3000 转/分钟离心 15 分钟。 血浆将被分离并储存在 -80 摄氏度用于回顾性分析，或立即分析一组血管炎症和血栓形成参数，包括 C 反应蛋白 (CRP)、补体 C3、纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂 (PAI) 的血浆水平)-1，白介素 1b，将使用标准 ELISA 技术进行评估。 将在研究的一个臂上额外抽取 5mL 静脉血用于 C 肽和常规血液测试（包括 HbA1c、U&E、LFT、全血脂、尿白蛋白肌酐比值（除非这些已在三个月内完成）录取）。 共抽取8份血样，总血量为85毫升，约为全血量的1/5。 采集的血液总量是安全的，并且与研究人员之前在 T1D 患者中进行的其他研究相似。 此外，研究人员与我们的 PPI 代表一起努力工作，以尽量减少所有研究程序的参与者负担；我们的 PPI 代表认为采血量和频率是可以接受的。

后实验室观察期：

在早餐后 7 小时采集最后一份血样后，参与者将从实验室出院。 将使用 CGM 在干预后总计 48 小时内在自由生活条件下继续监测血糖。 由于研究人员对我们干预后的 48 小时葡萄糖反应（包括黎明现象）感兴趣，参与者将获得两顿标准餐作为晚餐和早餐，并需要在整个试验期间复制他们的饮食摄入量干预后 48 小时，以控制饮食对血糖控制的潜在混杂影响。