Индивидуальные постпрандиальные реакции глюкозы при диабете 1 типа

Набор: Участники будут набираться с использованием рекламы через университетские каналы. Исследователи также обратятся к местным и национальным благотворительным организациям по борьбе с диабетом (Diabetes UK, JDRF), с которыми исследователи тесно сотрудничают для рекламы через печатные публикации (журналы для пациентов), веб-сайты, социальные сети и группы поддержки пациентов. Кроме того, исследователи свяжутся с пациентами, ранее участвовавшими в нашем исследовании, которые дали согласие на то, чтобы с ними связались по поводу будущих исследований. Контактная информация исследовательской группы будет предоставлена ​​в рекламных объявлениях; первый телефонный звонок будет доступен для заинтересованных участников, чтобы обсудить исследование, ответить на любые вопросы и получить контактную информацию для отправки информационного пакета исследования, включая информационный лист участника. Участникам будет дано 6 недель, чтобы решить, участвовать ли в исследовании.

Предварительный визит: пациенты примут участие в предварительном посещении наших специализированных лабораторий в Университете Сандерленда, чтобы оценить соответствие требованиям и получить письменное информированное согласие члена исследовательской группы, прошедшего обучение GCP. Во время этого визита участники, получившие согласие, будут снабжены слепым CGM в реальном времени и акселерометром, а также будут снабжены дневником питания. Во время этого визита пациенты заполнят анкету для оценки своей истории болезни и физической активности. Устройства CGM и акселерометры будут носить участники на протяжении всего периода их участия в исследовании; оба устройства вместе со сбором данных будут возвращены участниками исследовательской группе лично или по почте (с использованием предоплаченного конверта).

Измерение CGM: небольшое устройство CGM (CGM; Freestyle Libre Pro; Abbott Diabetes Care) будет вставлено во время предварительного визита в лабораторию. Это небольшой незаметный, водостойкий датчик с тонкой нитью (толщиной <0,4 м), которая вводится (безболезненно) на 5 мм под поверхность кожи на плече. Датчик будет вставлен в подкожную клетчатку на передней части плеча. Место введения будет равноудалено от самой медиальной части плеча и помечено несмываемыми чернилами, чтобы можно было воспроизвести первоначальное размещение при последующих введениях в маловероятном случае отказа датчика. Датчик откалиброван на заводе, что делает его гораздо более удобным и устраняет риск неточности датчика из-за ошибки пользователя при калибровке (неточность капиллярного расходомера, несоблюдение правил мытья рук и т. д.), характерной для других устройств CGM. Данные о глюкозе, сгенерированные CGM, маскируются (т. е. участники не могут видеть свои данные о глюкозе и, следовательно, не могут изменить свой режим лечения на основе этой информации). Одно считывающее устройство используется для активации и извлечения данных. Точность и безопасность этого устройства были установлены при СД1 во всем диапазоне уровней глюкозы, которые могут наблюдаться в этом исследовании, в том числе в нормальном диапазоне; датчик CGM последнего поколения имеет MARD <9% по состоянию на 2018 год. Более того, поскольку неслепая версия этого устройства теперь доступна для людей с СД1 с показаниями к лечению через NHS, использование этой технологии считается приемлемым для людей с СД1. Участники исследования, которые используют Freestyle Libre для мониторинга показателей уровня глюкозы, могут продолжать использовать устройство как обычно, но им будет предложено надеть дополнительный слепой датчик. В общей сложности пациентам будет предложено носить устройство CGM в течение 6 непрерывных недель, состоящих из 4-недельного наблюдения, за которым следуют 2-недельное наблюдение, в течение которых будут проводиться лабораторные экспериментальные испытания.

Акселерометр: Участникам будет выдан и снабжен акселерометр (GeneActiv, носимый на руке), который обеспечит всестороннюю оценку моделей сидения/стояния (т. назначенная поза) и уровни физической активности. Данные, собранные с этого устройства, будут использоваться для оценки ежедневного расхода энергии (с использованием априорных пороговых значений) и расчета уровней физической активности, включая время, проведенное в различных позах, и действия в течение отдельных частей дня как до, так и после каждого визита в лабораторию. Это позволит проводить количественную оценку, стандартизацию и воспроизведение моделей физической активности во время эпизодов свободной жизни. В общей сложности пациентам будет предложено носить акселерометр в течение 2 недель подряд.

Медицинский анамнез: Включает: возраст, пол, продолжительность диабета, инсулинотерапию (средняя общая суточная доза и базальная доза инсулина), сопутствующие заболевания, семейный анамнез СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний, неосведомленность о гипогликемии (оценивается с помощью комбинации Кларка и Золотые методы).

Оценка физической активности: пациенты заполняют IPAQ (Международный опросник по физической активности), опросник по шкале преимуществ/барьеров при физических нагрузках и опросник по шкале барьеров для физической активности при диабете 1 типа. Они будут оценивать текущие уровни участия в физической активности, а также общие и специфичные для диабета факторы и препятствия для физической активности.

Антропометрические данные: Антропометрические данные будут включать: вес, рост, окружность талии и соотношение талии и бедер. Состав тела будет определяться методом биоэлектрического импеданса [Seca mBCA 525], как подробно описано выше. Артериальное давление будет измеряться вместе с измерениями лодыжечно-плечевого индекса. Расчетная скорость утилизации глюкозы (eGDR; показатель резистентности к инсулину) будет рассчитываться для всех пациентов.

Оценка диеты: пациенты заполняют анкету частоты приема пищи (Dietary Instrument for Nutrition Education), им выдаются весы для пищевых продуктов и дневник питания для ведения журнала взвешивания продуктов. В общей сложности участники будут заполнять дневник взвешивания пищи в течение 1 недели.

Сдача крови: Будет сделана однократная сдача крови объемом 50 мл, которая будет ретроспективно проанализирована на параметры сосудистого и метаболического здоровья. Кровь будет получена с помощью техники венепункции обученным флеботомистом.

Посещения экспериментальной лаборатории Предлабораторная фаза: перед первым экспериментальным посещением исследователи будут оценивать гликемический контроль (CGM) и модели физической активности (акселерометр) в течение 4 и 1 недели соответственно. Пациенты должны будут использовать свои диетические листы для записи, чтобы воспроизвести свои диетические схемы за 48 часов до каждого посещения экспериментальной лаборатории. Для стандартизации гликемического контроля, а также биохимических показателей участникам будет предоставлена ​​стандартизированная еда, которая будет потребляться вечером перед каждым посещением экспериментальной лаборатории в зависимости от их веса (~ 635 ккал; вегетарианская лазанья; Tesco). Поскольку интенсивная тренировка может усилить действие инсулина на срок до 48 часов, участников попросят перейти от умеренной к интенсивной физической активности/упражнениям в течение 48 часов, предшествующих каждому посещению лаборатории, чтобы избежать потенциального влияния этого на гликемию. и риск гипогликемии. Кроме того, в течение 24 часов перед каждым визитом в лабораторию участников попросят отказаться от кофеина и алкоголя, которые, как известно, влияют на уровень глюкозы.

Чтобы избежать какого-либо искажающего влияния гипер/гипогликемии или болезни, исследователь будет звонить утром каждого дня тестирования - если уровень глюкозы в крови выходит за пределы диапазона 4-12 ммоль/л или если участник плохо себя чувствует с кетонами в крови >0,6 ммоль/л. L, экспериментальный визит будет отложен. Дозировка и время введения инсулина, а также любые принимаемые добавки/витамины будут стандартизированы для продолжительности каждого испытательного периода. Для контроля потенциального смешивающего эффекта схемы инсулинотерапии (ППИИ по сравнению с ДИ) и медикаментозного лечения, режим инсулинотерапии и медикаментозное лечение будут включены в качестве ковариации в статистическую модель. Участникам, использующим ППИИ, будет рекомендовано избегать внесения изменений в настройки доставки инсулиновой помпы и режим инсулина между визитами в рамках исследования. Участникам, получающим MDI, будет рекомендовано не менять режим инсулинотерапии между визитами в рамках исследования. Из-за вероятности изменений в гликемическом контроле и/или потребности в инсулине в течение более длительных периодов времени, женщины в пременопаузе будут завершать каждое состояние с 1-недельным вымыванием, как и все остальные участники. Менструальная фаза будет регистрироваться для каждого состояния и контролироваться как ковариата в статистических моделях.

Основные экспериментальные визиты: в рандомизированном перекрестном дизайне пациенты будут посещать два отдельных утренних (~08:00) лабораторных визита (длительностью ~4,5 часа) в специализированном центре клинических испытаний в Университете Сандерленда, каждый с перерывом в одну неделю. Каждое экспериментальное условие будет проводиться в контролируемых лабораторных условиях, чтобы максимизировать внутреннюю достоверность и минимизировать присущую менее контролируемым «реальным» условиям изменчивость. За исключением перерывов на посещение туалета, участники будут сидеть в удобном кресле и проинструктированы о том, чтобы свести к минимуму чрезмерное движение.

В каждом случае и по прибытии в лабораторию после ночного голодания участники будут принимать сидячее и отдохнувшее положение, в то время как канюля 20-го калибра (Vasofix, B. Braun, Melsungen AG, Melsungen, Германия) вводится в антекубитальную вену их недоминантная рука; Образцы венозной крови в состоянии покоя и натощак будут взяты перед экспериментальным тестированием. После первоначального забора крови пациентам каждый раз будет даваться стандартизированная еда на основе смешанных макронутриентов. Через 4 часа после завтрака участникам будет предоставлен стандартизированный обед со смесью макронутриентов, прежде чем их выпишут домой. Каждый прием пищи будет соответствовать содержанию углеводов (соответствует 1 г углеводов на кг BM-1), жиру, белку и клетчатке, но различаться по гликемическому индексу за счет манипуляций с углеводным составом, чтобы представить прием пищи с низким или высоким гликемическим индексом. Введение инсулина будет стандартизировано для всех посещений на основе метода подсчета углеводов. Приему пищи будет предшествовать болюс инсулина, рассчитанный на основе обычного отношения инсулина к углеводам каждого участника (без корректирующей дозы), вводимого за 10 минут до еды, с теми, кто лечился на MDI, стандартизируя место инъекции инсулина. Время и количество воды, потребляемой с каждым приемом пищи, а также в течение всего периода первого посещения, будут регистрироваться, чтобы их можно было воспроизвести при последующих посещениях.

Забор крови: Периодические образцы крови будут браться с 30-минутными интервалами в течение 4-часового окна наблюдения и начинаться непосредственно перед употреблением завтрака). В каждый момент времени будет взято 10 мл цельной венозной крови и помещено в вакутейнеры перед центрифугированием при 3000 об/мин в течение 15 минут при 4ºC. Плазму отделяют и хранят при температуре -80 градусов по Цельсию для ретроспективного анализа или непосредственного анализа панели сосудистых воспалительных и тромботических параметров, включая уровни в плазме С-реактивного белка (CRP), комплемента C3, фибриногена, ингибиторов активатора плазминогена (PAI). )-1, интерлейкин 1b, будет оцениваться с использованием стандартных методов ELISA. Дополнительные 5 мл венозной крови будут взяты в покое на одной руке исследования для определения C-пептида и обычных анализов крови (включая HbA1c, U&Es, LFT, полный профиль липидов, соотношение альбумина и креатинина в моче (если они не были сделаны в течение трех месяцев). регистрации). Всего будет взято 8 образцов крови с общим объемом крови 85 мл, что составляет примерно 1/5 от полного донорства крови. Общий объем крови, который необходимо взять, безопасен и аналогичен другим исследованиям, которые исследователи проводили ранее у людей с СД1. Кроме того, исследователи усердно работали с нашими представителями PPI, чтобы свести к минимуму нагрузку участников всех процедур исследования; объем и частота забора крови признаны нашими представителями PPI приемлемыми.

Постлабораторный период наблюдения:

После последней пробы крови через 7 часов после завтрака участники будут выписаны из лаборатории. Гликемию будут продолжать контролировать в условиях свободной жизни в течение 48 часов после вмешательства с использованием CGM. Поскольку исследователи заинтересованы в 48-часовой реакции глюкозы после нашего вмешательства (включая феномен рассвета), участникам будет предоставлено два стандартизированных приема пищи для употребления в качестве ужина и завтрака, и они должны будут воспроизвести свое диетическое потребление во время испытаний на протяжении всей продолжительности. 48-часового периода после вмешательства, чтобы контролировать потенциально смешанные эффекты диеты на гликемический контроль.