Zindywidualizowane poposiłkowe odpowiedzi glukozy w cukrzycy typu 1

Rekrutacja: Uczestnicy będą rekrutowani za pomocą ogłoszeń za pośrednictwem kanałów uniwersyteckich. Badacze zwrócą się również do lokalnych i krajowych organizacji charytatywnych zajmujących się cukrzycą (Diabetes UK, JDRF), z którymi ściśle współpracują, aby reklamować się w publikacjach pisemnych (czasopisma dla pacjentów), stronach internetowych, mediach społecznościowych i grupach wsparcia pacjentów. Ponadto badacze skontaktują się z pacjentami, którzy wcześniej brali udział w naszych badaniach, którzy wyrazili zgodę na kontakt w sprawie przyszłych badań. Dane kontaktowe zespołu badawczego zostaną podane w ogłoszeniach; wstępna rozmowa telefoniczna będzie dostępna dla zainteresowanych uczestników w celu omówienia badania, odpowiedzi na wszelkie pytania i uzyskania informacji kontaktowych w celu wysłania pakietu informacyjnego badania, w tym arkusza informacyjnego uczestnika. Uczestnicy będą mieli 6 tygodni na podjęcie decyzji, czy chcą wziąć udział w badaniu.

Wizyta wstępna: Pacjenci wezmą udział w wizycie wstępnej w naszych dedykowanych laboratoriach na Uniwersytecie w Sunderland w celu oceny kwalifikowalności i uzyskania pisemnej świadomej zgody członka zespołu badawczego przeszkolonego w zakresie GCP. Podczas tej wizyty uczestnicy, którzy wyrazili zgodę, zostaną wyposażeni w zaślepiony CGM w czasie rzeczywistym i akcelerometr oraz otrzymają dzienniczek jedzenia. Podczas tej wizyty pacjenci wypełnią ankietę, aby ocenić ich historię medyczną i aktywność fizyczną. Zarówno urządzenia CGM, jak i akcelerometry będą noszone przez uczestników przez cały czas trwania ich udziału w badaniu; oba urządzenia wraz z przechwytywaniem danych zostaną zwrócone przez uczestników do zespołu badawczego osobiście lub pocztą (za pomocą opłaconej koperty).

Pomiar CGM: Małe urządzenie CGM (CGM; Freestyle Libre Pro; Abbott Diabetes Care) zostanie wprowadzone podczas wstępnej wizyty w laboratorium. Jest to mały, dyskretny, wodoodporny czujnik z cienkim włóknem (o grubości <0,4 m), który jest wprowadzany (bezboleśnie) 5 mm pod powierzchnię skóry na ramieniu. Czujnik zostanie wprowadzony do tkanki podskórnej z przodu ramienia. Miejsce wprowadzenia zostanie uznane za równoodległe między najbardziej przyśrodkową częścią ramienia i oznaczone nieusuwalnym tuszem, tak aby początkowe umieszczenie mogło zostać powtórzone podczas kolejnych wkłuć w mało prawdopodobnym przypadku awarii czujnika. Czujnik jest skalibrowany fabrycznie, co czyni go znacznie wygodniejszym i eliminuje ryzyko niedokładności czujnika wynikające z błędu użytkownika podczas kalibracji (niedokładność miernika kapilarnego, nieumycie rąk itp.) występującego w przypadku innych urządzeń CGM. Dane dotyczące glukozy generowane przez CGM są maskowane (tj. uczestnicy nie mogą zobaczyć swoich danych dotyczących glukozy, a tym samym nie mogą zmienić schematu leczenia w oparciu o te informacje). Pojedyncze urządzenie czytnika służy do aktywacji i pobierania danych. Dokładność i bezpieczeństwo tego urządzenia zostały ustalone w T1D w pełnym zakresie poziomów glukozy, które mogą być obserwowane w tym badaniu, w tym w normalnym zakresie; najnowsza generacja czujnika CGM ma MARD <9% od 2018 r. Co więcej, ponieważ wersja tego urządzenia bez zaślepienia jest obecnie udostępniana osobom z T1D ze wskazaniami do leczenia za pośrednictwem NHS, stosowanie tej technologii jest uważane za akceptowalne dla osób z T1D. Uczestnicy badania, którzy używają Freestyle Libre do monitorowania wzorców glukozy, mogą nadal korzystać z urządzenia jak zwykle, ale zostaną poproszeni o założenie dodatkowego zaślepionego czujnika. W sumie pacjenci będą proszeni o noszenie urządzenia CGM przez 6 kolejnych tygodni, obejmujących 4-tygodniową obserwację, po której nastąpi 2-tygodniowa obserwacja, podczas której przeprowadzone zostaną eksperymentalne testy laboratoryjne.

Akcelerometr: Uczestnicy otrzymają i zostaną wyposażeni w akcelerometr (GeneActiv, noszony na ramieniu), który zapewni kompleksową ocenę wzorców siedzenia/stania (tj. przydzieloną postawę) i poziomy aktywności fizycznej. Dane zebrane z tego urządzenia posłużą do oszacowania dziennego wydatku energetycznego (przy użyciu punktów odcięcia a priori) i obliczenia poziomów aktywności fizycznej, w tym czasu spędzonego w różnych pozycjach i czynnościach w określonych porach dnia, zarówno przed wizytą w laboratorium, jak i po niej. Umożliwi to kwantyfikację, standaryzację i replikację wzorców aktywności fizycznej podczas epizodów życia na wolności. W sumie pacjenci będą proszeni o noszenie akcelerometru przez 2 kolejne tygodnie.

Wywiad medyczny: w tym: wiek, płeć, czas trwania cukrzycy, leczenie insuliną (średnia całkowita dawka dobowa i podstawowa dawka insuliny), towarzyszące schorzenia, wywiad rodzinny w kierunku T2D i chorób sercowo-naczyniowych, nieświadomość hipoglikemii (oceniana za pomocą kombinacji skali Clarke'a i złote metody).

Ocena aktywności fizycznej: Pacjenci wypełniają IPAQ (Międzynarodowy Kwestionariusz Aktywności Fizycznej), Kwestionariusz Skali Korzyści/Barier z Wysiłku oraz Skalę Barier w Aktywności Fizycznej w Cukrzycy Typu 1. Ocenią one obecne poziomy uczestnictwa w aktywności fizycznej, a także ogólne i specyficzne dla cukrzycy czynniki umożliwiające i bariery w aktywności fizycznej.

Antropometria: Dane antropometryczne obejmują: wagę, wzrost, obwód talii i stosunek talii do bioder. Skład ciała zostanie określony przy użyciu metody impedancji bioelektrycznej [Seca mBCA 525], jak opisano powyżej. Ciśnienie krwi zostanie zmierzone wraz z pomiarami wskaźnika kostka-ramię. Szacowany wskaźnik usuwania glukozy (eGDR; miara oporności na insulinę) zostanie obliczony dla wszystkich pacjentów.

Ocena dietetyczna: Pacjenci wypełnią kwestionariusz dotyczący częstotliwości spożywania posiłków (Dietary Instrument for Nutrition Education) i otrzymają wagę żywnościową oraz dzienniczek żywieniowy w celu sporządzenia dziennika ważenia żywności. W sumie uczestnicy będą wypełniać dzienniczek ważonej żywności przez 1 tydzień.

Oddawanie krwi: zostanie oddana pojedyncza 50 ml krwi, która zostanie retrospektywnie przeanalizowana pod kątem parametrów zdrowia naczyniowego i metabolicznego. Krew zostanie pobrana techniką nakłucia żyły przez przeszkolonego flebotomistę.

Eksperymentalne wizyty laboratoryjne Faza przedlaboratoryjna: Przed pierwszą wizytą eksperymentalną badacze ocenią kontrolę glikemii (CGM) i wzorce aktywności fizycznej (akcelerometr) odpowiednio przez 4 i 1 tydzień. Pacjenci będą musieli korzystać z arkuszy zapisów diety w celu odtworzenia swoich wzorców żywieniowych w ciągu 48 godzin przed każdą wizytą w laboratorium eksperymentalnym. W celu standaryzacji kontroli glikemii, jak również parametrów biochemicznych, uczestnicy otrzymają wystandaryzowany posiłek do spożycia wieczorem przed każdą wizytą w laboratorium eksperymentalnym w oparciu o ich wagę (~635 kcal; wegetariańska lasagne; Tesco). Ponieważ sesja intensywnych ćwiczeń może nasilić działanie insuliny na okres do 48 godzin, uczestnicy zostaną poproszeni o zmianę ramek z umiarkowanej do intensywnej aktywności fizycznej/ćwiczeń w ciągu 48 godzin poprzedzających każdą wizytę laboratoryjną, aby uniknąć potencjalnego wpływu tego na glikemię i ryzyko hipoglikemii. Dodatkowo, w ciągu 24 godzin przed każdą wizytą w laboratorium, uczestnicy zostaną poproszeni o zmianę ramek z kofeiny i alkoholu, o których wiadomo, że wpływają na poziom glukozy.

Aby uniknąć zakłócającego wpływu hiper/hipoglikemii lub choroby, badacz zadzwoni rano każdego dnia badania - jeśli poziom glukozy we krwi jest poza zakresem 4-12 mmol/l lub jeśli uczestnik źle się czuje z ketonami we krwi >0,6 mmol/ L, wizyta eksperymentalna zostanie przełożona. Dawka i czas podawania insuliny, jak również przyjmowane suplementy/witaminy będą standaryzowane na czas trwania każdego okresu próbnego. Aby kontrolować potencjalny zakłócający wpływ schematu insuliny (CSII vs. MDI) i leków, schemat insuliny i leki zostaną uwzględnione jako współzmienna w modelu statystycznym. Uczestnikom korzystającym z CSII zaleca się unikanie wprowadzania zmian w ustawieniach podawania insuliny i schemacie podawania insuliny między wizytami w ramach badania. Uczestnicy leczeni MDI zostaną poinstruowani, aby nie zmieniali schematu podawania insuliny pomiędzy wizytami w ramach badania. Ze względu na prawdopodobieństwo zmian kontroli glikemii i/lub zapotrzebowania na insulinę w dłuższych okresach, kobiety przed menopauzą uzupełnią każdy stan o 1-tygodniowy okres wymywania, tak jak w przypadku wszystkich pozostałych uczestniczek. Faza menstruacyjna będzie rejestrowana dla każdego stanu i kontrolowana jako współzmienna w modelach statystycznych.

Główne wizyty eksperymentalne: W randomizowanym projekcie naprzemiennym pacjenci wezmą udział w dwóch oddzielnych wizytach laboratoryjnych w godzinach porannych (ok. 08:00) (trwających ok. 4,5 godziny) w dedykowanym ośrodku badań klinicznych na Uniwersytecie w Sunderland, z przerwami o jeden tydzień. Każdy warunek eksperymentalny zostanie przeprowadzony w kontrolowanych warunkach laboratoryjnych, aby zmaksymalizować trafność wewnętrzną i zminimalizować nieodłączną zmienność mniej kontrolowanych ustawień „rzeczywistego świata”. Z wyjątkiem przerw na toaletę, uczestnicy zostaną posadzeni w wygodnym fotelu i poinstruowani, aby zminimalizować nadmierny ruch.

Za każdym razem i po przybyciu do laboratorium po całonocnym poście uczestnicy przyjmą pozycję siedzącą i wypoczętą, podczas gdy kaniula o rozmiarze 20 (Vasofix, B. Braun, Melsungen AG, Melsungen, Niemcy) zostanie wprowadzona do żyły przedłokciowej ich ramię niedominujące; spoczynkowe próbki krwi żylnej na czczo zostaną pobrane przed badaniem eksperymentalnym. Po pobraniu wstępnej próbki krwi pacjenci będą otrzymywać za każdym razem wystandaryzowany posiłek śniadaniowy złożony z makroskładników odżywczych. 4 godziny po śniadaniu uczestnicy otrzymają wystandaryzowany posiłek obiadowy złożony z makroskładników odżywczych przed wypisaniem do domu. Każdy posiłek będzie dopasowany pod względem zawartości węglowodanów (co odpowiada 1 g węglowodanów na kg BM-1 ), tłuszczu, białka i błonnika, ale będzie się różnić indeksem glikemicznym poprzez manipulację składem węglowodanów w celu reprezentowania posiłku o niskim lub wysokim indeksie glikemicznym. Podawanie insuliny będzie standaryzowane podczas wizyt w oparciu o metodę liczenia węglowodanów. Posiłki będą poprzedzone bolusem insuliny, obliczonym na podstawie zwykłego stosunku insuliny do węglowodanów każdego uczestnika (bez dawki korygującej), podawanego 10 minut przed posiłkiem, z osobami leczonymi w miejscu wstrzyknięcia insuliny standaryzującym MDI. Czas i ilość wody spożywanej z każdym posiłkiem oraz ad libitum przez cały czas trwania pierwszej wizyty zostaną odnotowane, aby można było to powtórzyć podczas kolejnych wizyt.

Pobieranie krwi: Okresowe próbki krwi będą pobierane w 30-minutowych odstępach w całym 4-godzinnym oknie obserwacyjnym i rozpoczynać się bezpośrednio przed spożyciem posiłku śniadaniowego). W każdym punkcie czasowym zostanie pobrane 10 ml pełnej krwi żylnej i podane do Vacutainerów przed wirowaniem z prędkością 3000 obr./min przez 15 minut w temperaturze 4ºC. Osocze zostanie oddzielone i przechowywane w temperaturze -80 stopni Celsjusza do analizy retrospektywnej lub natychmiastowej analizy panelu parametrów zapalnych i zakrzepowych naczyń, w tym poziomu białka C-reaktywnego (CRP), dopełniacza C3, fibrynogenu, inhibitorów aktywatora plazminogenu (PAI) w osoczu )-1, interleukina 1b, zostanie oceniona przy użyciu standardowych technik ELISA. Dodatkowe 5 ml krwi żylnej zostanie pobrane w stanie spoczynku z jednego ramienia badania w celu oznaczenia peptydu C i rutynowych badań krwi (w tym HbA1c, U&E, LFT, pełnego profilu lipidowego, stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (chyba że wykonano je w ciągu trzech miesięcy wpisowego). W sumie zostanie pobranych 8 próbek krwi o łącznej objętości 85 ml, co stanowi około 1/5 pełnego oddania krwi. Całkowita objętość krwi do pobrania jest bezpieczna i jest podobna do innych badań, które badacze przeprowadzili wcześniej u osób z T1D. Ponadto badacze ciężko pracowali z naszymi przedstawicielami PPI, aby zminimalizować obciążenie uczestników wszystkimi procedurami badawczymi; objętość i częstotliwość pobierania krwi została uznana przez naszych przedstawicieli PPI za akceptowalną.

Okres obserwacji polaboratoryjnej:

Po pobraniu ostatniej próbki krwi 7 godzin po śniadaniu uczestnicy zostaną wypisani z laboratorium. Glikemia będzie nadal monitorowana w warunkach wolno żyjących łącznie przez 48 godzin po interwencji przy użyciu CGM. Ponieważ badacze są zainteresowani 48-godzinnymi reakcjami na poziom glukozy po naszej interwencji (w tym zjawiskiem świtu), uczestnicy otrzymają dwa standardowe posiłki do spożycia jako wieczorny posiłek i śniadanie oraz będą zobowiązani do powtórzenia spożycia diety w różnych badaniach przez czas trwania 48-godzinnego okresu po interwencji, aby kontrolować potencjalnie zakłócający wpływ diety na kontrolę glikemii.