Erste Humanstudie zu IMGN151 bei rezidivierendem Endometriumkarzinom und rezidivierendem hochgradigem serösem epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs

Einschlusskriterien:

1. Patienten ≥ 18 Jahre
2. Die Patienten müssen einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) von 0 oder 1 haben.
3. Dosis-Eskalationsphase: Patientinnen müssen eine bestätigte Diagnose eines rezidivierenden Endometriumkarzinoms oder hochgradigen serösen epithelialen Ovarialkarzinoms (EOC), eines primären Peritonealkarzinoms oder eines Eileiterkarzinoms haben.

4. Expansionsphase: Die Patientinnen müssen eine bestätigte Diagnose eines rezidivierenden Endometriumkarzinoms oder eines platinresistenten, hochgradigen serösen epithelialen Ovarialkarzinoms (PROC), eines primären Peritonealkarzinoms oder eines Eileiterkarzinoms haben.

   Hinweis: Die Progression sollte ab dem Datum der letzten verabreichten Dosis der Platintherapie bis zum Datum der radiologischen Aufnahme, die die Progression zeigt, berechnet werden.

5. Vorherige Krebstherapie

   1. Für die Expansionsphase: Patienten müssen rezidivierendes Endometriumkarzinom haben oder Patienten mit PROC müssen 1-4 vorherige systemische Therapielinien erhalten haben.
   2. Neoadjuvante ± adjuvante Therapien gelten als 1 Therapielinie.
   3. Eine Erhaltungstherapie (z. B. Bevacizumab oder Poly[ADP-Ribose]-Polymerase [PARP]-Hemmer) wird als Teil der vorangegangenen Therapielinie betrachtet (d. h. nicht unabhängig gezählt).
   4. Eine aufgrund von Toxizität geänderte Therapie ohne Progression wird als Teil derselben Linie betrachtet (dh nicht unabhängig gezählt).
   5. Die Hormontherapie wird als separate Therapielinie gezählt, es sei denn, sie wurde als Erhaltungstherapie verabreicht.

6. Auswertbare Läsionen

   1. Dosis-Eskalationsphase: Patienten können eine radiologisch auswertbare oder nicht auswertbare Erkrankung haben.
   2. Expansionsphase: Die Patienten müssen mindestens 1 Läsion haben, die der Definition einer messbaren Erkrankung gemäß RECIST v1.1 entspricht (radiologisch vom Prüfarzt gemessen).
7. Die Patienten müssen bereit sein, einen archivierten Tumorgewebeblock oder Objektträger zur Verfügung zu stellen oder sich einem Verfahren zu unterziehen, um eine neue Biopsie mit einem risikoarmen, medizinisch routinemäßigen Verfahren zur retrospektiven IHC-Bestätigung des FRα-Status zu erhalten.

8. Die Patienten müssen die vorherige Therapie innerhalb der unten angegebenen Zeiten abgeschlossen haben:

   1. Systemische antineoplastische Therapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von IMGN151
   2. Die fokale Bestrahlung wurde mindestens 2 Wochen vor der ersten IMGN151-Dosis abgeschlossen
9. Die Patienten müssen sich von allen früheren therapiebedingten Toxizitäten (außer Alopezie) stabilisiert oder erholt haben (Grad 1 oder Ausgangswert).
10. Die Patienten müssen eine größere Operation mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis von IMGN151 abgeschlossen haben und sich vor der ersten Dosis von IMGN151 von den Nebenwirkungen einer früheren Operation erholt oder stabilisiert haben.

11. Die Patienten müssen über ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktionen verfügen, die wie folgt definiert sind:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/l (1500/μl) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) in den vorangegangenen 10 Tagen oder langwirksamen Wachstumsfaktoren für weiße Blutkörperchen in den vorangegangenen 20 Tagen
    2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10 9/l (100.000/μl) ohne Thrombozytentransfusion in den letzten 10 Tagen
    3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten in den letzten 21 Tagen
    4. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 oder eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min
    5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    6. Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Patienten mit dokumentierter Gilbert-Syndrom-Diagnose sind geeignet, wenn Gesamtbilirubin < 3,0 × ULN)
    7. Serumalbumin ≥ 2 g/dl
12. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die Einverständniserklärung (ICF) zu unterschreiben und die Protokollanforderungen einzuhalten.
13. Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden während der Behandlung mit IMGN151 und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis anzuwenden.
14. FOCBP muss beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und innerhalb von 72 Stunden vor der ersten IMGN151-Dosis einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen.

Ausschlusskriterien:

1. Patientinnen mit endometrioider, klarzelliger, muzinöser oder sarkomatöser Histologie, gemischten Tumoren mit einer der oben genannten Histologien oder niedriggradigem/grenzwertigem Ovarialtumor
2. Patienten mit vorheriger Weitfeld-Strahlentherapie, die mindestens 20 % des Knochenmarks betrifft
3. Patienten mit peripherer Neuropathie > Grad 1 gemäß CTCAE v5.0
4. Patienten mit aktiven oder chronischen Hornhauterkrankungen, einer Hornhauttransplantation in der Vorgeschichte oder aktiven Augenerkrankungen, die eine laufende Behandlung/Überwachung erfordern, wie unkontrolliertes Glaukom, feuchte altersbedingte Makuladegeneration, die intravitreale Injektionen erfordert, aktive diabetische Retinopathie mit Makulaödem, Makuladegeneration, Papillenödem und/oder monokulares Sehen

5. Patienten mit schwerer Begleiterkrankung oder klinisch relevanter aktiver Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

   1. Aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion (unabhängig davon, ob Sie eine aktive antivirale Therapie erhalten oder nicht)
   2. HIV-Infektion bei Patienten mit CD4+-T-Zellzahlen (CD4+) < 350 Zellen/µl
   3. Aktive Cytomegalovirus-Infektion
   4. Aktive COVID-19/SARS-CoV-2-Infektion. Obwohl SARS-CoV-2-Tests für die Studienaufnahme nicht obligatorisch sind, sollten die Tests den lokalen Richtlinien und Standards der klinischen Praxis entsprechen
   5. Jede andere gleichzeitig auftretende Infektionskrankheit, die intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von IMGN151 erfordert. Hinweis: Tests beim Screening sind für die oben genannten Infektionen nicht erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch indiziert.
6. Patienten mit einer Vorgeschichte von Multipler Sklerose oder anderen demyelinisierenden Erkrankungen und/oder Lambert-Eaton-Syndrom (paraneoplastisches Syndrom)

7. Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

   1. Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor der ersten Dosis
   2. Instabile Angina pectoris
   3. Unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II)
   4. Unkontrollierte Hypertonie ≥ Grad 3 (gemäß CTCAE v5.0)
   5. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
   6. QTc-Intervall > 470 ms
8. Patienten mit einer Vorgeschichte von hämorrhagischem oder ischämischem Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
9. Patienten mit Leberzirrhose in der Vorgeschichte (Child-Pugh-Klasse B oder C)
10. Patienten mit Anzeichen einer Pneumonitis bei Baseline-Bildgebung oder Patienten mit einer früheren klinischen Diagnose einer nichtinfektiösen interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), einschließlich nichtinfektiöser Pneumonitis
11. Patienten, die folathaltige Nahrungsergänzungsmittel benötigen (z. B. Folatmangel)
12. Patienten mit früherer Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper (mAb)
13. Frauen, die schwanger sind oder stillen
14. Für die Expansionsphase: Patienten, die zuvor einen auf FRα gerichteten Wirkstoff erhalten haben
15. Patienten mit unbehandelten oder symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems
16. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren vor der Aufnahme Hinweis: Patienten mit Tumoren mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. angemessen kontrolliertes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Brust) sind förderfähig.
17. Früher bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf Studienmedikamente und/oder einen ihrer Hilfsstoffe