Vorhersage der Entwicklung des subjektiven kognitiven Rückgangs zur Alzheimer-Krankheit mit maschinellem Lernen (PREVIEW)

Das regionale Referenzzentrum für Alzheimer-Krankheit und kognitive Störungen des Careggi-Krankenhauses in Florenz begann vor etwa 25 Jahren damit, klinische, neuropsychologische, Persönlichkeits- und Lebensstildaten für Patienten mit subjektiver kognitiver Verschlechterung (SCD) zu sammeln. Ausgehend von diesen Daten ist es das Ziel der vorliegenden Studie, die Anzahl der Variablen zu erhöhen, die bei SCD-Patienten gesammelt wurden, und die klinische Nachsorge zu erweitern, um einen genaueren Krankheitsweg zu beschreiben und sehr frühe Patienten zu identifizieren, bei denen das Risiko einer Umwandlung in die Alzheimer-Krankheit (AD ).

Die Vorteile der Erkennung kognitiver Beeinträchtigungen in frühen Stadien sind entscheidend. Eine solche Erkennung wurde traditionell manuell von einem oder mehreren Klinikern auf der Grundlage von Berichten und Testergebnissen durchgeführt. Algorithmen des maschinellen Lernens bieten eine Erkennungsmethode, die einen automatisierten Prozess und wertvolle Einblicke in die Diagnose und Klassifizierung liefern kann. Mit diesem Tool könnten Ärzte optimale Screenings entwerfen, um bereits im Stadium der SCD mögliche Entwicklungen des Zustands des Patienten vorherzusagen, und durch Entscheidungsprotokolle den Grad der Angemessenheit der Untersuchungen/Untersuchungen festlegen, die für jeden Patienten auf der Grundlage des aktuellen Stands durchgeführt werden müssen Gefahrenzustand.

Ziel dieser Studie ist es, mithilfe maschineller Lernwerkzeuge die Genauigkeit klinischer Daten, neuropsychologischer Beurteilung, Persönlichkeitsmerkmale, kognitiver Reserve, genetischer Faktoren, Neurodegenerations-Biomarker der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und Merkmale aus EEG und ereignisbezogenen Potenzialen (ERP) zu bewerten ) bei der Vorhersage der Umwandlung von einem SCD-Zustand zu einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) und AD.

Alle Teilnehmer werden einer umfassenden familiären und klinischen Anamnese, einer allgemeinen und neurologischen Untersuchung, einer umfangreichen neuropsychologischen Batterie (ca. 19 Tests, die alle kognitiven Bereiche untersuchen: Gedächtnis, Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen, Sprache, Praxis), einer Einschätzung der prämorbiden Intelligenz (TIB - Test di Intelligenza Breve, eine italienische Version des National Adult Reading Test - NART), Persönlichkeitsmerkmale (Big Five Factors Questionnaire - BFFQ) und Freizeitaktivitätsbewertung (strukturierte Befragung zur Teilnahme an intellektuellen, sportlichen und sozialen Aktivitäten) sowie Bewertung von Depressionen ( Hamilton Depression Rating Scale – HDRS). Darüber hinaus werden alle Patienten einer CSF-Analyse unterzogen, um etablierte Biomarker (Aβ42, Gesamt-Tau, p-Tau) zu bewerten, und es werden Blutproben für die DNA-Analyse entnommen, um die Genotypen von Apolipoprotein E (APOE) und vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktoren (BDNF) zu identifizieren . Insbesondere werden drei verschiedene Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) analysiert:

• BDNF SNP Val66Met (Valin-Methionin-Substitution) wurde bereits mit einem schlechteren episodischen Gedächtnis und einer abnormalen Hippocampus-Aktivierung in Verbindung gebracht, die mit MRI untersucht wurde
• APOE-Gene rs429358 und rs7412, die an der Bildung von Amyloid-Plaques beteiligt sind. Nur klinische und neuropsychologische Untersuchungen werden jährlich wiederholt, um das Fortschreiten des Rückgangs zu beurteilen.

Die Teilstichprobe wird aus allen neuen Fällen von SCD ausgewählt, die in die Studie aufgenommen wurden (ca. 50), allen Probanden, die auf MCI umgestellt wurden (ca. 25), und allen bereits untersuchten Patienten, die seit weniger als 10 Jahren eine subjektive kognitive Störung melden (etwa 75).

Diese ausgewählte Teilstichprobe wird auch zusätzliche Untersuchungen durchführen: Liquor-Biomarker, EEG-Aufzeichnungen im Ruhezustand und ERP-Registrierung.

Bei etwa 150 Probanden wird die EEG-Aktivität aufgezeichnet. Den Teilnehmern wird eine ERP-Testbatterie mit gleichzeitig aufgezeichnetem EEG verabreicht. Insbesondere die Analyse von EEG-Daten wird mit einer standardisierten Frühphasen-EEG-Verarbeitungspipeline (PREP-Pipeline) beginnen, die sich auf eine Hochfilterung bei 1 Hz, die Identifizierung schlechter Kanäle und die Berechnung einer robusten Durchschnittsreferenz konzentriert. Die Ermittler führen eine Signalepoche unter Verwendung von Epochen fester Länge für Ruhezustandsmessungen und stimulusgesperrter Epochen für Signale durch, die während der Aufgaben erfasst wurden. Epochen mit Artefaktsignalen werden mit einem halbautomatischen Verfahren entfernt. Die Ermittler wenden dann eine unabhängige Komponentenanalyse (ICA) auf die Daten an, gefolgt von einer halbautomatischen Erkennung artefaktischer Komponenten auf der Grundlage von Messungen der Autokorrelation, der Korrelation mit der EOG-Elektrode, der Topographie des fokalen Kanals und der Qualität der Monoquellen-Dipolanpassung. Schließlich berechnen die Ermittler Leistungsmerkmale im Sensorraum, d. h. Frequenzbandleistungen, und lineare/nichtlineare funktionale Konnektivitätsmetriken, d. h. direkte Übertragungsfunktion und gegenseitige Informationen, auf Quellenebene nach einem Quellenrekonstruktionsverfahren, d. h. Low Resolution Brain Electromagnetic Tomography (LORETA)-Methode (Pascual-Marqui et al. 2002).

Die maschinelle Lernanalyse wird wie folgt fortgesetzt. Die erste Analyse umfasst alle Patienten, bei denen in der Vorarbeit SCD diagnostiziert wurde. Die Ermittler werden eine Reihe von multimodalen Merkmalen definieren, darunter alle 19 neuropsychologischen Tests, eine Auswahl der Persönlichkeitsbeurteilungen und das genetische Profil. Die Ermittler werden eine gemeinsame Metrik basierend auf der Streuung jeder einzelnen Dimension des Profils definieren und dann einen maschinellen Lernalgorithmus trainieren, um jeden Profil-"Vektor" nach einer festgelegten Zeit (zunächst die mögliche Kategorien sind nur SCD, MCI, AD ohne weitere Unterebenen, aber dies kann in weiteren Runden verbessert werden). Zunächst werden die Ermittler diese Klassifizierung mit Standardverfahren für maschinelles Lernen als Support Vector Machine (SVM, unter Verwendung von binären Entscheidungsbäumen) und k-nächsten Nachbarn (kNN) durchführen. Dann werden sie die Tatsache ausnutzen, dass neurophysiologische Bewertungen jährlich wiederholt werden (siehe oben), um den SuStaIn-Algorithmus zu verwenden, der zuvor auf Neuroimaging-Daten angewendet wurde (siehe Stand der Technik und Young 2018). Kurz gesagt, der Algorithmus z-wertet jede Dimension des Profils und modelliert mit einer stückweisen linearen Funktion die unterschiedlichen Pfade der Akkumulationen jedes Markers, d. h. die Progression von gesunden zu abnormalen Werten. Dieser Ansatz übertrifft nicht nur Standardalgorithmen bei der Vorhersage des Endzustands der Probanden auf der Grundlage des Ausgangsprofils, sondern zeigt auch die verschiedenen Wege auf, die zum gleichen Ergebnis führen können. In einer separaten Analysegruppe werden die Ermittler einem Deep-Learning-Ansatz folgen und genau dieselben Probandenprofile verwenden, um ein mehrstufiges künstliches neuronales Feedforward-Netzwerk (ANN) zu trainieren, das den Zustand des Patienten nach einer festgelegten Zeit vorhersagt. Die Netzwerke werden mit Standard-Gradientenabstiegs- und Backpropagation-Techniken trainiert, und mittels Dropout- und Batch-Normalisierungsverfahren erhalten die Ermittler robuste automatische Klassifizierungsergebnisse. Durch den Vergleich der SuStaIn- und ANN-Klassifizierungsleistung entscheiden sie über den geeignetsten Ansatz für die Aufgabe. Darüber hinaus werden sie Standardtechniken zur Dimensionsreduktion anwenden, um die hervorstechendsten Merkmale zu extrahieren, und das oben beschriebene Verfahren wiederholen, um zu beurteilen, ob es möglich ist, die gleichen Ergebnisse mit einer Teilmenge der Screenings zu erzielen.

Der ausgewählte Ansatz wird dann für die neuen Patienten wiederholt, die während PREVIEW rekrutiert wurden, und für diejenigen, die während des Projekts einer Folgeanalyse unterzogen werden. Der einzige Unterschied besteht in der neuen Reihe von Faktoren, die in die Analyse einbezogen werden, einschließlich aller Daten, die in der ersten Version verwendet wurden, aber auch BDNF, CSF-Biomarker und die neuen Merkmale, die aus EEG-Aufzeichnungen im Ruhezustand und ERP extrahiert wurden. Dies erfordert die Definition einer zweiten multimodalen Metrik für alle Funktionen und eine konsequente Umgestaltung und Umschulung des maschinellen Lernnetzwerks. Wie oben beschrieben, zielen die Ermittler selbst für die zweite Version des Algorithmus darauf ab, den minimalen Satz von Merkmalen zu definieren, um die optimale Leistung zu erzielen. Das Endergebnis des Algorithmus wird eine Vorhersage der Entwicklung des Zustands für jeden Patienten basierend auf seinem vollständigen Profil liefern.