Eine Studie von SOT101 in Kombination mit Cetuximab zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Darmkrebs

Einschlusskriterien:

Art der Patienten

1. ≥ 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
2. Fähigkeit, die schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie zu verstehen und zu unterzeichnen
3. Bietet eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie
4. Lebenserwartung >6 Monate Krankheitsmerkmale
5. Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener und/oder metastasierter RAS-Wildtyp-Darmkrebs, wie vom Prüfzentrum innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung bestätigt. Zur Beurteilung des RAS-Mutationsstatus ein von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassener Test oder ein erfahrenes lokales Labor mit validierten Testmethoden zum Nachweis von K-RAS und N-RAS (Exons 2, 3 und 4) Mutationen müssen verwendet werden.
6. Der EGFR-Mutationsstatus sollte aus einer Tumorbiopsie verfügbar sein, die innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments entnommen wurde
7. Patienten, die rezidiviert/refraktär sind oder eine vorherige Behandlung mit einer Irinotecan- und Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie nicht vertragen
8. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 haben
9. Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
10. Muss sich von allen UE aufgrund früherer Therapien bis zu einer Toxizität von ≤ 1 (außer Alopezie) erholt haben. Organfunktion Eine angemessene Organfunktion wie unten definiert. Proben müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

11. Hämatologie:

    11.1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µl 11.2. Blutplättchen ≥100.000/µl 11.3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Kriterien müssen ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein; Patienten können eine stabile Erythropoetin-Dosis erhalten [≥ 3 Monate])

12. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance-Rate ≥50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
13. Leberfunktion: ALT/AST ≤ 2,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen (gutartige hereditäre Hyperbilirubinämien, z. B. Gilbert-Syndrom, sind zulässig, wenn Gesamtbilirubin < 3 mg/dl). Bei Patienten mit Lebermetastasen ist ALT/AST ≤ 5 × ULN zulässig, aber das Gesamtbilirubin muss ≤ 2 × ULN betragen.
14. Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN Hepatitis
15. Während des Screenings ist ein lokal durchgeführter Hepatitis B (HBV)-Test erforderlich. HBV-Oberflächenantigen-positive Patienten sind geeignet, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor Studieneintritt eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen (ICF-Signatur). Die Patienten sollten während der gesamten Studienbehandlung eine antivirale Therapie erhalten und die lokalen Richtlinien für eine antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienbehandlungen befolgen.

16. Während des Screenings ist ein lokal durchgeführter Hepatitis C (HCV)-Test erforderlich. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind geeignet, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist. Die Patienten müssen die antivirale Therapie mindestens 4 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen haben (ICF-Signatur).

    Besondere Anforderungen an die Empfängnisverhütung

17. Eine Patientin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    17.1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP). Ein WOCBP wird als fruchtbar nach der Menarche und bis zur Postmenopause definiert, es sei denn, es ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher follikelstimulierender Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Wenn jedoch keine 12-monatige Amenorrhoe vorliegt, ist eine einzelne Messung des follikelstimulierenden Hormons unzureichend.

    17.2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis von Cetuximab oder mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis von SOT101, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

    • WOCBP kann nur nach einem negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 aufgenommen werden.

18. Männliche Patienten müssen zustimmen, während der Behandlungsdauer und für mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis von Cetuximab oder mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis von SOT101, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt, ein Kondom zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

Vorherige/begleitende Therapie

1. Vorherige Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Agonisten von IL-2 oder IL-15 sind
2. Therapie mit Cetuximab innerhalb von 3 Monaten vor der ICF-Unterschrift oder Patienten mit fortschreitender Erkrankung als bestes Ansprechen auf ein vorheriges Cetuximab-haltiges Regime

3. Vorherige systemische Krebstherapien, einschließlich Prüfsubstanzen vor Studieneintritt (ICF-Signatur):

   3.1. Weniger als 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) für Krebsbehandlungen 3.2. Weniger als 4 Wochen nach größeren Operationen und nicht ausreichend erholt von dem Eingriff und/oder irgendwelchen Komplikationen aus der Operation

4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlungen eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Eine 1-wöchige strahlungsfreie Zeit ist für die palliative Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems zulässig. Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und benötigen keine Kortikosteroide.
5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlungen einen Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Vorherige / gleichzeitige klinische Studienerfahrung

6. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Studieneintritt verwendet (ICF-Unterschrift). Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.

   Krankheiten

7. Patienten mit bekannten BRAF-Mutationen

8. Klinisch signifikante kardiale Anomalien, einschließlich einer der folgenden Vorgeschichten:

   8.1. Kardiomyopathie mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion unterhalb der Untergrenze des institutionellen Normalbereichs beim Screening 8.2. Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad ≥2 der New York Heart Association 8.3. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten (d. h. aktiven) atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlungen und jegliche Vorgeschichte von koronarer Herzkrankheit und klinisch signifikanter peripherer und/oder Halsschlagader Krankheit 8.4. Verlängerung von QTcF > 450 ms; angeborenes Long-QT-Syndrom in der Anamnese oder Familienanamnese 8.5. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern

9. Unkontrollierte Hypertonie definiert als systolischer Blutdruck >160 mmHg, diastolischer Blutdruck >110 mmHg. Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck sollten vor Aufnahme in die Studie mit einem stabilen Regime zur Kontrolle des Bluthochdrucks medizinisch behandelt werden (ICF-Signatur).
10. Hat eine klinische Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlungen. Eine systemische Vorbehandlung mit Steroiden vor der Cetuximab-Infusion gemäß den lokalen Richtlinien ist zulässig.
11. Vorgeschichte oder Serologie positiv für HIV. Während des Screenings ist ein lokal durchgeführter HIV-Test erforderlich.
12. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 5 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, kommen in Frage.
13. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen, die während des Screenings bestätigt wurden.
14. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
15. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
16. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
17. Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten
18. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Cetuximab oder gegen Verbindungen mit ähnlicher biologischer oder chemischer Zusammensetzung von SOT101 und/oder den in den Studienarzneimittelformulierungen enthaltenen Hilfsstoffen