Adoptive Zelltherapie mit krebsspezifischen CD8+-Tumor-infiltrierenden Lymphozyten bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren (ACT)

Einschlusskriterien

• Die Teilnehmer müssen ein aktuelles, vom IRB/IEC genehmigtes schriftliches Einverständnisformular gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterzeichnet und datiert haben. Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, sie zu unterschreiben.
• Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind, muss die Zustimmung eingeholt werden.
• Bei den Patienten muss ein histologisch bestätigter fortgeschrittener solider Tumor vorliegen, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und bei dem die Krankheit unter Standardtherapie fortschreitet. Historische Pathologieberichte reichen aus, um dieses Kriterium zu erfüllen; eine erneute Biopsiebestätigung ist nicht erforderlich.
• Alter >18 Jahre
• Mindestens ein Tumorknoten mit einem Längsachsendurchmesser von mindestens 1 cm, der für eine ambulante chirurgische Entnahme zur DP-CD8-TIL-Produktion geeignet ist.

• Die Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung die folgenden Laborkriterien erfüllen:

  • Ausreichende Knochenmarksfunktion: WBC >3.000/mcL; Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/mcL; Hämoglobin > 8 g/dl; Thrombozyten >100.000/mcL
  • Ausreichende Leberfunktion: Gesamtbilirubin; ≤ 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinwert von ≤ 3,0 mg/dl haben müssen; AST(SGOT) < 2,5 X institutionelle Obergrenze des Normalwerts; ALT(SGPT) < 2,5 X institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Ausreichende Nierenfunktion: Serumkreatinin < 1,5 x ULN, es sei denn, die Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel)
• Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein und müssen eine Schwangerschaft während der Behandlung und für 6 Monate nach Absetzen der Behandlung vermeiden. Männer müssen zustimmen, während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Behandlungsdosis kein Kind zu zeugen.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 oder gleichwertiger Karnofsky-Score zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Die Patienten müssen vor der Teilnahme an diesem Protokoll mindestens eine vorherige systemische Therapielinie erhalten haben und dürfen keine therapeutischen Optionen mit der Möglichkeit einer Heilung oder dauerhaften Remission haben.
• Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich müssen eine platinhaltige Chemotherapie zur Behandlung des Primärtumors bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Zustand erhalten haben und müssen ein Anti-PD-1/PD-L1 als Monotherapie oder in Kombination mit erhalten haben Chemotherapie.
• Patienten mit Melanom müssen einen Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitor als Monotherapie oder in Kombination mit einem Anti-CTLA-4-Inhibitor oder Anti-PD-1 in Kombination mit Anti-LAG-3 erhalten haben, bei dem entweder eine primäre oder eine sekundäre Erkrankung festgestellt wurde CPI-Widerstand.
• Patienten mit Tumoren mit bekannten umsetzbaren molekularen Veränderungen wie BRAF und MEK, für die von der FDA zugelassene Medikamente verfügbar sind, müssen eine gezielte molekulare Therapie erhalten haben.

Ausschlusskriterien:

• Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen. Teilnehmer mit Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn diese behandelt wurden und mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung keine MRT-Hinweise auf eine Progression vorliegen. Auch immunsuppressive Dosen systemischer Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalente) dürfen nicht erforderlich sein. Stabile Dosen von Antikonvulsiva sind erlaubt. Die Behandlung von ZNS-Metastasen kann eine stereotaktische Radiochirurgie (z. B. Gamma Knife, Cyber ​​Knife oder gleichwertig) oder neurochirurgische Resektion. Patienten, die eine Ganzhirnbestrahlungstherapie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Jeder Zustand, einschließlich medizinischer, emotionaler, psychiatrischer oder logistischer Natur, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten daran hindern würde, sich an das Protokoll zu halten, oder das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde (z. B. ein Zustand, der mit Durchfall oder akuter Divertikulitis einhergeht).
• Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre aufgetreten ist, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die offenbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder lokalisiertes Karzinom der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
• Teilnehmer mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung, die eine aktive Behandlung erfordert. Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten, dürfen sich anmelden.
• Bedarf an höheren als physiologischen Dosen von Kortikosteroiden (> 10 mg tägliches Prednisonäquivalent)
• Bedarf an anderen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Anti-TNF-Antikörper, Mycophenylatmofetil und Methotrexat. Inhalative, intranasale oder topische Steroide sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Vorgeschichte einer Organ- oder Gewebetransplantation, die den systemischen Einsatz von Immunsuppressiva erfordert.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) nach Tag -5 eine Chemotherapie, Strahlentherapie, Biologika, andere antineoplastische Mittel oder Prüfpräparate und/oder eine andere Antitumorbehandlung einschließlich Immuntherapie erhalten haben, oder solche, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit Therapien erholt haben Patienten, die mehr als 4 Wochen (28 Tage) früher verabreicht werden, sind von der Einschreibung ausgeschlossen. Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie müssen sich vor der Studienteilnahme auf Grad 1 oder besser gebessert haben.
• Zur Einschreibung ist eine fokale Strahlentherapie (z. B. SRS, Palliativ oder MRT-Linac) zugelassen, die mindestens 2 Wochen (14 Tage) vor der ersten Dosisstudienbehandlung abgeschlossen wurde.
• Patienten mit Anzeichen einer Ischämie im Belastungstoleranztest, in der Stress-Thallium-Studie oder im Basis-EKG sind ausgeschlossen.
• DLCO, FEV1 oder FEV1/FVC weniger als 65 % des vorhergesagten Werts aufgrund einer klinisch signifikanten zugrunde liegenden Lungenerkrankung. Bei Lungenfunktionstestwerten, die unter den vorhergesagten Werten liegen, überprüft und dokumentiert der PI die Eignung des Patienten für eine hochdosierte IL-2-Therapie.
• Allergie gegen eines der bei der Zellproduktion verwendeten Antibiotika.
• Tumorernte ohne nachweisbares DP CD8 TIL.