Immuntherapie für Erwachsene mit GPC3-positiven soliden Tumoren unter Verwendung von IL-15- und IL-21-gepanzerten GPC3-CAR-T-Zellen

Das Studienteam wird bis zu 18 Teelöffel Blut des Patienten sammeln. Dieses Blut wird zur Züchtung von T-Zellen verwendet. Das Studienteam züchtet dann die T-Zellen und verwendet ein Retrovirus (ein spezielles Virus, das die Gene GPC3 CAR und IL15 plus IL21 in die T-Zellen einfügen kann), um sie gentechnisch zu verändern (Zellen im Labor zu erzeugen). Nachdem die Gene CAR und IL15 sowie IL21 in die T-Zellen eingebracht wurden, stellt das Studienteam sicher, dass sie GPC3-positive solide Tumorzellen im Labor abtöten können.

Lymphodepletions-Chemtherapie:

Mehrere Studien deuten darauf hin, dass die infundierten T-Zellen Platz benötigen, um sich zu vermehren und ihre Funktionen zu erfüllen, und dass dies möglicherweise nicht der Fall ist, wenn sich zu viele andere T-Zellen im Blut befinden. Die Lymphodepletion-Chemotherapie ist eine Möglichkeit, die Menge der körpereigenen T-Zellen vorübergehend zu verringern, sodass FAST-CAR-T-Zellen besser wachsen können. Die beiden Chemotherapeutika zur Lymphodepletion, die wir verwenden werden, heißen Cyclophosphamid (Cytoxan) und Fludarabin. Beide werden 3 Tage lang täglich verabreicht, bevor sie die T-Zell-Infusion erhalten.

WIE DIE INFUSION AUSSEHEN WIRD:

Die Zellen werden aufgetaut und Ihnen über einen Zeitraum von 5 bis 10 Minuten injiziert. Die Patienten erhalten die 21.15.GPC3-CAR-T-Zellen 48 bis 72 Stunden nach Abschluss der Chemotherapie. Den Patienten können Tylenol (Paracetamol) und Benadryl (Diphenhydramin) vor den FAST-CAR-T-Zellen verabreicht werden, um einer möglichen allergischen Reaktion vorzubeugen.

Hierbei handelt es sich um eine Dosissteigerungsstudie, was bedeutet, dass das Studienteam nun die höchste sichere Dosis an 21.15.GPC3-CAR-T-Zellen kennt. Um dies herauszufinden, werden die Zellen mindestens drei Teilnehmern in einer niedrigeren Dosis verabreicht. Wenn dies sicher ist, erhöht das Studienteam die Dosis, die der nächsten Teilnehmergruppe verabreicht wird. Die Dosis, die ein Patient erhält, hängt davon ab, wie viele Teilnehmer den Wirkstoff vor dem Patienten erhalten und wie sie reagieren. Der Prüfer wird dem Patienten diese Informationen mitteilen. Da die Behandlung experimentell ist, ist nicht bekannt, was bei jeder Dosis wahrscheinlich passieren wird.

Wenn sich der Zustand des Patienten nach 4 Wochen nicht verschlechtert, kann der Patient eine weitere Runde einer lymphodepletierenden Chemotherapie und eine Infusion von 21.15.GPC3-CAR-T-Zellen erhalten.

Alle Behandlungen werden vom Zentrum für Zell- und Gentherapie am Methodist Hospital of Houston durchgeführt.

Medizinische Untersuchungen vor der Behandlung:

Vor der Behandlung erhält der Patient eine Reihe medizinischer Standardtests:

• Körperliche Untersuchung und Anamnese
• Blutuntersuchungen zur Messung der Blutzellen-, Nieren- und Leberfunktion.
• Schwangerschaftstest (wenn es sich bei der Patientin um eine Frau handelt, die schwanger werden kann)
• Wenn der Patient mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert ist, führt das Studienteam einen Test durch, um die Viruskonzentration zu messen
• Messungen des Tumors des Patienten durch Scans (entweder CT oder MRT). Nebenwirkungen sind selten und umfassen das Risiko, dass aufgrund der Strahlenbelastung durch das Gerät ein nicht verwandter Krebs entsteht, dies ist jedoch unwahrscheinlich.
• den Tumormarker Alfa-Fetoprotein (AFP), wenn der Tumor des Patienten dieses Protein produziert.

Medizinische Untersuchungen während und nach der Behandlung:

Der Patient wird standardmäßigen medizinischen Tests unterzogen, wenn Sie die Infusionen erhalten und nach:

• Körperliche Untersuchungen und Geschichte
• Blutuntersuchungen zur Messung der Blutzellen-, Nieren- und Leberfunktion.
• Wenn der Patient mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert ist, wiederholt das Studienteam den Test und überwacht die Viruskonzentration
• Messungen des Tumors des Patienten mittels Scans (die gleichen Scans wie vor der Behandlung) (4–6 Wochen nach der Infusion) und AFP (falls zutreffend 1, 2 und 4 Wochen nach der Infusion).
• Tumorbiopsie eines zugänglichen Tumors zwischen 2 und 4 Wochen nach der Infusion und wie klinisch indiziert danach. Für weitere klinisch indizierte Tumorbiopsien wird das Studienteam einen Teil der Probe für Forschungszwecke anfordern. Das Studienteam wird keine Biopsien durchführen, wenn die Tumore des Patienten nicht zugänglich sind.

FOLGESTUDIEN:

Das Studienteam wird den Patienten während und nach den Injektionen begleiten. Um mehr über die Funktionsweise der T-Zellen im Körper des Patienten zu erfahren, werden dem Patienten vor der Chemotherapie, vor der T-Zell-Infusion und 1 bis 4 Stunden danach bis zu 60 ml (bis zu 12 Teelöffel) Blut entnommen die Infusion, 3 bis 4 Tage nach der Infusion (dieser Zeitpunkt ist optional), 1 Woche, 2 Wochen, 4 Wochen und 8 Wochen nach der Injektion, alle 3 Monate für 1 Jahr, alle 6 Monate für 4 Jahre und dann jedes Jahr für die nächsten 10 Jahre. Die Gesamtteilnahmezeit für diese Studie beträgt 15 Jahre.

Wenn während der oben aufgeführten Zeitpunkte eine bestimmte Menge an T-Zellen im Blut des Patienten gefunden wird, müssen möglicherweise zusätzliche 5 ml Blut für weitere Tests entnommen werden.

Das Studienteam wird dieses Blut verwenden, um die Häufigkeit und Aktivität der von uns verabreichten Zellen zu ermitteln. Das heißt, um mehr über die Funktionsweise der T-Zellen und ihre Lebensdauer im Körper zu erfahren. Das Studienteam wird dieses Blut auch verwenden, um zu sehen, ob es irgendwelche langfristigen Nebenwirkungen gibt, wenn das neue Gen (chimärer Antigenrezeptor, CAR) in die Zellen eingeführt wird. Da der Patient zusätzlich zu den Blutabnahmen Zellen erhält, in die ein neues Gen eingebaut wurde, muss der Patient 15 Jahre lang einer Langzeitnachsorge unterzogen werden, damit das Studienteam feststellen kann, ob es langfristige Nebenwirkungen gibt Auswirkungen des Gentransfers.

Einmal im Jahr wird der Patient gebeten, sich Blut abnehmen zu lassen und Fragen zu seinem allgemeinen Gesundheitszustand und Gesundheitszustand zu beantworten. Die Prüfärzte können den Patienten auffordern, alle kürzlich erfolgten Krankenhauseinweisungen, neue Medikamente oder die Entwicklung von Beschwerden oder Krankheiten zu melden, die bei der Aufnahme des Patienten in die Studie nicht vorlagen, und gegebenenfalls die Durchführung körperlicher Untersuchungen und/oder Labortests verlangen.

Wenn aus klinischen Gründen eine Tumorbiopsie durchgeführt wird, wird das Studienteam um Erlaubnis bitten, überschüssige Probe zu entnehmen, um mehr über die Auswirkungen der Behandlung auf die Krankheit des Patienten zu erfahren.

Im Todesfall wird das Studienteam die Erlaubnis zur Durchführung einer Autopsie einholen (ein Verfahren, bei dem ein Arzt den Körper untersucht, um nach einer Todesursache zu suchen), um mehr über die Auswirkungen der Behandlung auf die Krankheit des Patienten zu erfahren und gegebenenfalls zu erfahren etwaige Nebenwirkungen der Zellen mit dem neuen Gen.

Darüber hinaus wird das Studienteam Sie um Ihre Erlaubnis bitten, die Tumorbiopsie ausschließlich zu Forschungszwecken zu verwenden. Das mit der Biopsie verbundene Risiko wird mit dem Patienten in einer verfahrensspezifischen Einverständniserklärung ausführlich besprochen. Das Studienteam wird die Probe daraufhin untersuchen, ob die 21.15.GPC3-CAR-T-Zellen im Tumor zu finden sind und welche Wirkung sie auf die Tumorzellen hatten.

Wenn der Patient während der Studie ein zweites abnormales Krebswachstum oder eine erhebliche Blut- oder Nervensystemstörung entwickelt, wird das Studienteam die Untersuchung einer Biopsieprobe des Gewebes anfordern.

Die verbleibenden Blut- und/oder Gewebeproben, die nicht direkt für den Patienten benötigt werden, könnten verwendet werden, um Forschern dabei zu helfen, mehr über diese Krankheit und/oder Immuntherapie zu erfahren. Diese Proben und Informationen über die Umstände des Patienten können an andere Krebsforscher weitergegeben werden. Obwohl es Aufzeichnungen gibt, aus denen hervorgeht, unter welchen Umständen diese Proben entnommen wurden, wird die Identität des Patienten unter allen Umständen vertraulich behandelt. Es besteht ein geringes Risiko für den Verlust der Vertraulichkeit. Das Studienpersonal wird jedoch alle Anstrengungen unternehmen, um dieses Risiko zu minimieren. Die Proben werden am Baylor College of Medicine aufbewahrt, bis sie aufgebraucht sind.