Immunoterapia per adulti con tumori solidi GPC3-positivi utilizzando cellule T GPC3-CAR corazzate IL-15 e IL-21

Il gruppo di studio raccoglierà fino a 18 cucchiaini di sangue dei pazienti. Questo sangue verrà utilizzato per far crescere le cellule T. Il gruppo di studio quindi coltiva le cellule T e utilizza un retrovirus (un virus speciale che può inserire i geni GPC3 CAR e IL15 più IL21 nelle cellule T) per ingegnerizzarle geneticamente (generare cellule in laboratorio). Dopo che i geni CAR e IL15 più IL21 sono stati inseriti nelle cellule T, il team di studio si assicura che possano uccidere le cellule tumorali solide positive a GPC3 in laboratorio.

CHEMIOTERAPIA DELLA LINFODEPLETAZIONE:

Diversi studi suggeriscono che le cellule T infuse hanno bisogno di spazio per poter proliferare e svolgere le loro funzioni e che ciò potrebbe non accadere se ci sono troppe altre cellule T nel sangue. La chemioterapia linfodepletiva è un modo per ridurre temporaneamente la quantità di cellule T del corpo, in modo che le cellule T FAST-CAR possano crescere meglio. con i due farmaci chemioterapici linfodepletori che utilizzeremo si chiamano ciclofosfamide (Cytoxan) e fludarabina. Entrambi verranno somministrati quotidianamente per 3 giorni prima di ricevere l'infusione di cellule T.

COME SARÀ L'INFUSO:

Le cellule verranno scongelate e iniettate nell'arco di 5-10 minuti. I pazienti riceveranno le cellule T 21.15.GPC3-CAR da 48 a 72 ore dopo aver completato la chemioterapia. Ai pazienti può essere somministrato Tylenol (paracetamolo) e Benadryl (difenidramina) prima delle cellule T FAST-CAR per prevenire una possibile reazione allergica.

Questo è uno studio di incremento della dose, il che significa che il team di studio ora conosce la dose più alta di cellule T 21.15.GPC3-CAR che è sicura. Per scoprirlo, le cellule verranno somministrate ad almeno 3 partecipanti a una dose inferiore. Se ciò è sicuro, il team di studio aumenterà il livello di dose che verrà somministrato al gruppo successivo di partecipanti. La dose che riceverà un paziente dipenderà da quanti partecipanti riceveranno l'agente prima del paziente e da come reagiranno. Lo sperimentatore comunicherà al paziente queste informazioni. Poiché il trattamento è sperimentale, non è noto cosa sia probabile che accada con qualsiasi dose.

Se dopo 4 settimane le condizioni del paziente non peggiorano, il paziente può ricevere un altro ciclo di chemioterapia linfodepletiva e l'infusione di cellule T 21.15.GPC3-CAR.

Tutti i trattamenti saranno somministrati dal Centro di terapia cellulare e genica del Methodist Hospital di Houston.

Esami medici prima del trattamento:

Prima di essere trattato, il paziente verrà sottoposto a una serie di esami medici standard:

• Esame fisico e anamnesi
• Esami del sangue per misurare le cellule del sangue, la funzionalità renale ed epatica.
• Test di gravidanza (se la paziente è una donna che può rimanere incinta)
• Se il paziente è infetto dal virus dell'epatite B (HBV), il team di studio eseguirà un test per misurare i livelli del virus
• Misurazioni del tumore del paziente mediante scansioni (TC o MRI). Gli effetti collaterali sono rari e includono il rischio di sviluppare un cancro non correlato a causa dell'esposizione alle radiazioni della macchina, ma ciò è improbabile.
• il marcatore tumorale alfa-fetoproteina (AFP), se il tumore del paziente produce questa proteina.

Esami medici durante e dopo il trattamento:

Il paziente riceverà test medici standard durante la somministrazione delle infusioni e dopo:

• Esami fisici e anamnesi
• Esami del sangue per misurare le cellule del sangue, la funzionalità renale ed epatica.
• Se il paziente è infetto dal virus dell'epatite B (HBV), il team di studio ripeterà il test e monitorerà i livelli del virus
• Misurazioni del tumore del paziente mediante scansioni (le stesse scansioni utilizzate prima del trattamento) (4 - 6 settimane dopo l'infusione) e AFP (se applicabile a 1, 2 e 4 settimane dopo l'infusione).
• Biopsia tumorale di un tumore accessibile tra 2 e 4 settimane dopo l’infusione e successivamente come clinicamente indicato. Per ulteriori biopsie tumorali clinicamente indicate, il team di studio chiederà una parte del campione per la ricerca. Il team di studio non otterrà biopsie se i tumori del paziente non sono accessibili.

STUDI DI FOLLOW-UP:

Il team di studio seguirà il paziente durante e dopo le iniezioni. Per saperne di più sul modo in cui le cellule T funzionano nel corpo del paziente, verranno prelevati fino a 60 ml (fino a 12 cucchiaini da tè) di sangue dal paziente prima della chemioterapia, prima dell'infusione di cellule T, da 1 a 4 ore dopo l'infusione, 3 o 4 giorni dopo l'infusione (questo momento è facoltativo) a 1 settimana, 2 settimane, 4 settimane e 8 settimane dopo l'iniezione, ogni 3 mesi per 1 anno, ogni 6 mesi per 4 anni e poi ogni anno per i prossimi 10 anni. Il tempo totale di partecipazione a questo studio sarà di 15 anni.

Durante i tempi sopra elencati, se le cellule T vengono trovate nel sangue del paziente in una certa quantità, potrebbe essere necessario raccogliere 5 ml extra di sangue per ulteriori test.

Il team di studio utilizzerà questo sangue per cercare la frequenza e l'attività delle cellule che abbiamo donato; cioè, per saperne di più sul modo in cui funzionano le cellule T e quanto tempo durano nel corpo. Il team di studio utilizzerà questo sangue anche per vedere se ci sono effetti collaterali a lungo termine nell’inserimento del nuovo gene (recettore dell’antigene chimerico, CAR) nelle cellule. Oltre ai prelievi di sangue, poiché il paziente riceverà cellule in cui è stato inserito un nuovo gene, il paziente dovrà essere sottoposto a un follow-up a lungo termine per 15 anni in modo che il team di studio possa vedere se ci sono aspetti a lungo termine effetti del trasferimento genico.

Una volta all'anno, al paziente verrà chiesto di sottoporsi a un prelievo di sangue e di rispondere a domande sulla sua salute generale e sulle condizioni mediche. Gli investigatori possono chiedere al paziente di segnalare eventuali recenti ricoveri, nuovi farmaci o lo sviluppo di condizioni o malattie che non erano presenti al momento dell'arruolamento del paziente nello studio e possono richiedere che vengano eseguiti esami fisici e/o test di laboratorio, se necessari.

Quando la biopsia del tumore viene eseguita per ragioni cliniche, il team di studio richiederà il permesso di ottenere un campione in eccesso per saperne di più sugli effetti del trattamento sulla malattia del paziente.

In caso di morte, il team di studio richiederà il permesso di eseguire un'autopsia (una procedura in cui un medico esamina il corpo per cercare una causa di morte) per saperne di più sugli effetti del trattamento sulla malattia del paziente e se vi fossero eventuali effetti collaterali delle cellule con il nuovo gene.

Inoltre, il team di studio chiederà il tuo permesso per utilizzare la biopsia tumorale solo a fini di ricerca. Il rischio associato alla biopsia sarà discusso in dettaglio con il paziente in un modulo di consenso specifico per la procedura. Il team di studio testerà il campione per vedere se le cellule T 21.15.GPC3-CAR possono essere trovate nel tumore e quale effetto hanno avuto sulle cellule tumorali.

Se durante lo studio il paziente sviluppa una seconda crescita anomala del cancro o un disturbo significativo del sangue o del sistema nervoso, il team di studio richiederà che venga analizzato un campione bioptico del tessuto.

I rimanenti campioni di sangue e/o tessuti che non sono necessari direttamente per il paziente potrebbero essere utilizzati per aiutare i ricercatori a conoscere questa malattia e/o la terapia immunitaria. Questi campioni e le informazioni sulle circostanze del paziente possono essere condivisi con altri ricercatori sul cancro. Sebbene ci sarà una registrazione che identificherà in quali circostanze sono stati ottenuti questi campioni, in ogni circostanza l'identità del paziente sarà mantenuta riservata. Esiste un piccolo rischio di perdita della riservatezza. Tuttavia, il personale dello studio farà ogni sforzo per ridurre al minimo questo rischio. I campioni verranno conservati presso il Baylor College of Medicine fino al loro esaurimento.