Untersuchung der Auswirkungen von Morgen- und Abendübungen auf die Glukoseregulation bei Erwachsenen mit Prädiabetes (TExIS)

Rekrutierung, Screening und Randomisierung von Teilnehmern. Teilnehmer (n=20, Frauen=10) werden vom University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus (CU AMC) und der umliegenden Metropolregion Denver mithilfe von Campus-E-Mails und Flyern rekrutiert. Freiwillige, die die anfänglichen Zulassungskriterien erfüllen, werden für einen persönlichen Screening-Besuch eingeplant, einschließlich Screening-Laboren (Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH), großes Blutbild (CBC), umfassendes Stoffwechsel-Panel (CMP), Lipid-Panel, glykiertes Hämoglobin (A1c), Urin-Schwangerschaftstest bei Frauen (beta humanes Choriongonadotropin), 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), Überprüfung der Krankengeschichte und körperliche Untersuchung durch einen Arzt oder einen fortgeschrittenen Praxisanbieter. Potenzielle Teilnehmer füllen den Fragebogen zur körperlichen Aktivitätsbereitschaft (PAR-Q) aus, um weitere Kontraindikationen für das Training festzustellen. 38 Potenzielle Teilnehmer werden außerdem mit dem WatchPat (Itamar Medical, Israel) auf obstruktive Schlafapnoe untersucht, wobei ein Apnoe-Hypopnoe-Indexwert > 5 ausschließend ist, da er den systemischen Stoffwechsel erheblich beeinträchtigt. Der WatchPat verwendet eine Kombination aus peripherem Arterientonus, Pulsoximetrie, Herzfrequenz, Beschleunigungsmessern und einem Schnarchdetektor, um die mit der Atemanstrengung verbundenen Erregungen zu messen, und wurde validiert. 39,40 Teilnehmer, die die unten aufgeführten Zulassungskriterien für die Studie erfüllen, werden im Verhältnis 1:1 blockrandomisiert (geschichtet nach Geschlecht), um entweder AM-Ex oder PM-Ex zuerst in der Crossover-Studie zu absolvieren.

Studienprotokoll und Bewertungen. Die Studie wird im CU AMC Anschutz Health and Wellness Center (AHWC) und im CU AMC Clinical Translational Research Center (CTRC) durchgeführt. Einzelheiten zu AHWC und CTRC finden Sie unter Einrichtungen und andere Ressourcen. Die Teilnehmer werden zu Beginn und nach Abschluss der einzelnen Übungsbedingungen erneut einer Beurteilung unterzogen.

Überwachte AM- und PM-Übungsbedingungen. Die Teilnehmer absolvieren ein dreitägiges Aerobic-Training (Hinweis: Es hat sich gezeigt, dass 1 Trainingseinheit Melatonin verändert). Das Training wird 45 Minuten pro Tag mit 70 % der altersgemäßen MHR durchgeführt. Die Übungszeitfenster der einzelnen Teilnehmer werden durch die gewohnheitsmäßige Weckzeit des Einzelnen (gemessen durch Aktigraphie) definiert, wobei AM-Ex 0–3 Stunden und PM-Ex 9–12 Stunden nach der gewohnheitsmäßigen Weckzeit auftritt. Diese Zeitfenster wurden aus mehreren Gründen zur Definition von Morgen und Abend gewählt. Erstens treiben die meisten Erwachsenen während des traditionellen Arbeitstages entweder vor ihrem Arbeitstag oder nach dem Arbeitstag vor dem Schlafengehen Sport. Zweitens wurde gezeigt, dass diese Zeitfenster die sind, in denen die zirkadianen Muster von SI und Melatonin am deutlichsten und konsistentesten sind. 13,35 Übungseinheiten werden auf dem Laufband des AHWC durchgeführt und vom Studienpersonal überwacht. Um sicherzustellen, dass die Zielintensität erreicht wird, werden Herzfrequenzmesser (Polar H10) getragen. Sitzungszeit (Tageszeit), Dauer und mittlere Intensität werden für jede Sitzung aufgezeichnet. Die Trainingseinheiten werden durch eine 3-4-wöchige Auswaschphase getrennt, um sowohl die Auswirkungen des Trainings auf den SI zu minimieren als auch die Phasen des Menstruationszyklus zu berücksichtigen, da verschiedene Menstruationsphasen nachweislich unterschiedliche SI aufweisen.

Diätetisches Rezept. Während jeder Erkrankung werden die Teilnehmer gebeten, eine ausgewogene Ernährung zu sich zu nehmen, die aus etwa 50 % Kohlenhydraten, 30 % Fett und 20 % Protein besteht. Eine kontrollierte Diät wurde gewählt, um die Auswirkungen verschiedener Mahlzeitenzusammensetzungen auf den Insulin-Clamp-Test am nächsten Tag zu reduzieren, und so konnte ein standardisierter, frei lebender Tag mittels CGM untersucht werden.

Beurteilungen. Alle Maßnahmen werden zu Studienbeginn und nach jeder Trainingsbedingung durchgeführt.

Insulinsensitivität (hyperinsulinämisch-euglykämische Klammer): Protokoll abgeleitet von der ursprünglichen Validierungsstudie zur Glukoseklammer. 45 Nach 12-stündigem Fasten über Nacht kommen die Teilnehmer 1 Stunde nach der üblichen Aufwachzeit im CTRC an und es werden grundlegende Vitalfunktionen und kapillarer Blutzucker ermittelt. Zwei Infusionen werden vom Pflegepersonal an den kontralateralen Armen platziert, eine in der Vena antecubitalis und eine im Handgelenk. Insulin (42 Einheiten/700 ml NS-Konzentration) wird mit 40 mU/m2/min gestartet und eine 20 %ige Dextroselösung wird ebenfalls gestartet und titriert, um einen kapillaren Blutzucker von 90 ng/dl aufrechtzuerhalten. Kaliumphosphat (5 mmol/100 ml NS) wird ebenfalls mit 4 ml/h verabreicht, um einer Hypokaliämie vorzubeugen. Nach 100 Minuten Euglykämie werden alle 10 Minuten x3 kapillarer Blutzucker und Seruminsulin ermittelt. Nach 120 Minuten werden Serumglukose, Insulin, Triglyceride, FFA, Glycerin und Laktat entnommen, die Insulininfusion wird gestoppt und der Patient erhält eine Mahlzeit. Dreißig Minuten nach der Mahlzeit wird die Dextrose gestoppt und der Teilnehmer wird bis zur Entlassung auf Hypoglykämie überwacht. Der SI wird anhand der Glukoseinfusionsrate, der Glukoseverluste im Urin und der Raumkorrektur über die zuvor beschriebene Formel berechnet.

Frei lebende durchschnittliche Glukose, Zeit im Bereich (TIR) ​​und Glukosevariabilität (kontinuierlicher Glukosemonitor): Am ersten Tag wird ein kontinuierliches Glukoseüberwachungssystem (CGM; FreeStyle Libre Pro; Abbott Industries, Chicago, IL, USA) installiert Ausgangs- und Übungsbedingungen. Die Studienteilnehmer werden in der Wartung des Geräts geschult. Die Teilnehmer tragen den Monitor 5 Tage lang und geben das Gerät beim Besuch nach dem Zustand zurück (Gerät an Ort und Stelle von Tag 1 bis 5). Kurz gesagt wird ein Sensor mit einer abnehmbaren Einführnadel in einem 45°-Winkel direkt unter der Haut am Arm des Teilnehmers eingeführt. Zurück bleibt eine kleine, flexible Elektrode, die 5 Tage lang in der Haut verankert bleibt. Das Einführen erfolgt schnell und es treten kaum Beschwerden auf. Die Glukose der interstitiellen Flüssigkeit des Teilnehmers reagiert mit der Glukoseoxidaseschicht des Sensors und erzeugt ein elektrisches Signal, das vom digitalen Empfänger aufgezeichnet wird. Das System speichert alle 15 Minuten einen durchschnittlichen Glukosewert und die Teilnehmer sind für alle Glukosedaten blind. Alle Glukosedaten werden über das Scan-Lesegerät abgerufen, das vor der Entfernung des Geräts verwendet wird.

Salivary Dim Light Melatonin Offset (DLM-Off): Die Teilnehmer werden angewiesen, für die Dauer der Studie rezeptfreie oder Melatoninprodukte oder melatoninhaltige Nahrungsergänzungsmittel zu meiden. Am Tag vor dem DLM-Off-Test werden die Teilnehmer angewiesen, Koffein, Alkohol, Marihuana und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente zu meiden und die vorgeschriebene Diät einzuhalten. Am Abend vor dem DLM-Off-Test werden sie angewiesen, eine lichtundurchlässige Schutzbrille, ein Speichelsammelröhrchen, ein Probenprotokoll und einen Stift neben dem Bett zu platzieren und den Wecker für den nächsten Morgen zur gewohnten Weckzeit einzustellen. Am Morgen der DLM-Off-Sammlung bleiben die Teilnehmer im Bett und setzen sofort die lichtundurchlässige Schutzbrille auf. Fünf Minuten nach dem Aufwachen entnehmen die Teilnehmer die erste Speichelprobe im Röhrchen an ihrem Bett und notieren die Zeit. Die Speichelsammlung ist innerhalb von 5 Minuten abgeschlossen. Dieses Röhrchen wird in den Gefrierschrank gelegt und vom Teilnehmer auf Eis zum CTRC transportiert. Bis zur Ankunft im CTRC in einem lichtkontrollierten Raum wird eine lichtundurchlässige Schutzbrille getragen. Speichelproben werden dann vom Studienpersonal stündlich von 1 bis 5 Stunden nach dem Aufwachen gesammelt.

Serum-AM-Cortisol: Bei der Ankunft im CTRC für den Besuch nach der Erkrankung und nach der intravenösen Anlage zur hyperinsulinämisch-euglykämischen Klemme (siehe oben) wird vor Beginn der Insulininfusion eine Blutprobe für AM-Serumcortisol entnommen.

Vom Gerät gemessene körperliche Aktivität (PA) und sitzendes Verhalten (SB): Bei jeder Bedingung werden PA und SB mit dem Aktivitätsmonitor activPAL (PALTechnologies: Glasgow, Schottland) gemessen. Das activPAL wird dem Teilnehmer am ersten Tag der Erkrankung ausgehändigt und beim Besuch nach der Erkrankung zurückgegeben. Das activPAL ist ein kleines (53 x 35 x 7 mm) und leichtes (15 Gramm) Gerät, das vom Beschleunigungsmesser abgeleitete Informationen über die Oberschenkelposition nutzt, um die Zeit abzuschätzen, die in verschiedenen Körperpositionen (d. h. Sitzen/Liegen, Stehen und Gehen) verbracht wird. Das Gerät wird mit einem antiallergenen Klebepad befestigt und auf der Mittellinie des Oberschenkels, einem Drittel der Strecke zwischen Hüfte und Knie, positioniert. Es wurde als objektives Maß für PA und SB validiert.

Schlafdauer, Schlafqualität und Schlafzeitpunkt (Handgelenk-Aktigraphie, Fragebogen): Die Handgelenk-Aktigraphie (Actiwatch, Philips Respironics) ist für die Beurteilung der Schlafdauer und -qualität gut validiert und wird häufig zur Beurteilung des Schlafs im freien Leben verwendet48. Die Actiwatch wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen am nicht dominanten Handgelenk getragen. Zusätzlich zur Beurteilung des Schlafes mit der Actiwatch werden die Teilnehmer gebeten, für dieselben 5 Tage ein Schlaftagebuch zu führen. Das Schlaftagebuch umfasst Schlafenszeit, Weckzeit, Mittagsschläfchen und eine Bewertung der Schlafqualität. Die Tagesschläfrigkeit wird anhand der Epworth Sleepiness Scale (ESS) beurteilt. Der ESS liefert ein gültiges Maß für die Tagesschläfrigkeit der letzten sieben Tage.

Chronotyp: Der individuelle Chronotyp wird beim Basisbesuch mithilfe des Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ) gemessen.

Menstruationsverfolgung: Bei menstruierenden Teilnehmern wird beim Screening-Besuch eine Menstruationsanamnese erhoben und die Schwangerschaft wird vor dem Auftreten jeder Erkrankung anhand eines Urin-Schwangerschaftstests festgestellt. Sexuell aktive Personen müssen während der gesamten Dauer des Studienprotokolls Verhütungsmittel anwenden. Jede Messung (Grundlinie, Bedingung 1 und Bedingung 2) wird durch Intervalle von 28 Tagen getrennt und entspricht daher dem Menstruationszyklus der meisten menstruierenden Teilnehmer. Menstruationsteilnehmer werden während der Follikelphase untersucht, wobei die Übungsverordnung am ersten Tag des Menstruationszyklus beginnen soll.

Analyseplan-Leistungsberechnung Unsere Stichprobengröße und Leistungsschätzungen basierten auf einer ähnlichen Studie, in der die Auswirkung von zügigem Gehen auf den SI bei älteren Frauen untersucht wurde. Um mit einem zweiseitigen gepaarten t-Test für dieses 2x2-Crossover-Design eine Trennschärfe von 80 % zu erreichen, ist eine Stichprobengröße von n=20 erforderlich. Diese Leistungsschätzung geht von einer mittleren Differenz von 412 µmol/min in der Glukose-Clearance (Rd) aus, wobei eine Standardabweichung der gepaarten Differenzen mit 626,2 µmol/min angenommen wird. und das Signifikanzniveau beträgt 0,05. Unter Berücksichtigung einer Abbrecherquote von 20 % werden 25 Probanden eingeschrieben, um eine endgültige Stichprobengröße von 20 Probanden zu erhalten, die alle Bedingungen erfüllt haben.

Statistische Analysen für die Ziele 1 und 2. Analysen werden mit der Software SAS 9.4 (SAS Institute, Inc (Cary, NC, USA)) durchgeführt. Es werden herkömmliche Ansätze zur Interpretation und Berichterstattung von Ergebnissen aus statistischen Analysen verwendet (zweiseitige p-Werte und 95 %-Konfidenzintervalle sowie Signifikanzniveaus von 0,05 werden für alle Hypothesentests verwendet). Der primäre Vergleich wird die Änderung des SI (Training – Grundlinie) bei unterschiedlichen Trainingsbedingungen sein. Mögliche Veränderungen des SI, der glykämischen Variabilität, des DLM-Off-Timings, des Serum-Cortisol-Peaks und -Offsets, der Lichtexposition, körperlicher Aktivität ohne körperliche Betätigung, sitzender Zeit, Schlafdauer/-zeitpunkt und Schlafqualität/subjektive Schläfrigkeit werden untersucht. Innerhalb der Gruppe werden Änderungen mithilfe zweiseitiger gepaarter T-Tests für normalverteilte Daten analysiert. Kontinuierliche Variablen werden auf Normalität überprüft und Transformationen werden für nicht normalverteilte Daten verwendet. Unterschiede zwischen den Gruppen werden mithilfe der ANOVA mit wiederholten Messungen für normalverteilte Variablen untersucht. Es werden zusammenfassende Statistiken für Machbarkeits- und Akzeptanzergebnisse berechnet.