Esame degli effetti dell'esercizio mattutino e serale sulla regolazione del glucosio negli adulti con prediabete (TExIS)

Reclutamento, screening e randomizzazione dei partecipanti. I partecipanti (n = 20, femmine = 10) verranno reclutati dal Denver Anschutz Medical Campus (CU AMC) dell'Università del Colorado e dall'area metropolitana di Denver circostante utilizzando e-mail e volantini del campus. I volontari che soddisfano i criteri di idoneità iniziali saranno programmati per una visita di screening di persona che include esami di laboratorio (ormone stimolante la tiroide (TSH), emocromo completo (CBC), pannello metabolico completo (CMP), pannello lipidico, emoglobina glicata (A1c), test di gravidanza sulle urine nelle donne (beta gonadotropina corionica umana), elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), revisione dell'anamnesi ed esame fisico con un medico o un operatore di pratica avanzata. I potenziali partecipanti completeranno il questionario sulla preparazione all'attività fisica (PAR-Q) per verificare ulteriormente le controindicazioni all'esercizio. 38 I potenziali partecipanti saranno anche selezionati per l'apnea ostruttiva del sonno utilizzando il WatchPat (Itamar Medical, Israele) con un punteggio dell'indice di apnea-ipopnea > 5 che è esclusivo poiché influenza in modo significativo il metabolismo sistemico. WatchPat utilizza una combinazione di tono arterioso periferico, pulsossimetria, frequenza cardiaca, accelerometri e un rilevatore di russamento per misurare i risvegli correlati allo sforzo respiratorio ed è stato convalidato. 39,40 I partecipanti che soddisfano i criteri di ammissibilità dello studio di seguito verranno randomizzati in blocchi in un rapporto 1:1 (stratificato per sesso) per completare prima AM-Ex o PM-Ex nello studio crossover.

Protocollo di studio e valutazioni. Lo studio sarà condotto presso il CU AMC Anschutz Health and Wellness Center (AHWC) e il CU AMC Clinical Translational Research Center (CTRC). Consulta Strutture e altre risorse per i dettagli su AHWC e CTRC. I partecipanti saranno sottoposti a valutazioni al basale e di nuovo dopo aver completato ciascuna delle condizioni di esercizio.

Condizioni di Esercizio AM e PM supervisionate. I partecipanti completeranno una condizione di esercizio aerobico di 3 giorni (Nota: è stato dimostrato che 1 periodo di esercizio fisico sposta la melatonina). L'esercizio verrà eseguito al 70% della FCM prevista per l'età per 45 minuti al giorno. Le finestre temporali di esercizio dei singoli partecipanti saranno definite dall'orario di veglia abituale dell'individuo (misurato mediante actigrafia), con AM-Ex che si verifica tra 0 e 3 ore e PM-Ex che si verifica tra 9 e 12 ore dopo l'orario di veglia abituale. Queste finestre temporali sono state scelte per definire la mattina e la sera per diversi motivi. In primo luogo, durante la giornata lavorativa tradizionale, la maggior parte degli adulti fa esercizio prima di lavorare o dopo la giornata lavorativa, prima di andare a letto. In secondo luogo, è stato dimostrato che queste finestre temporali corrispondono a quelle in cui i modelli circadiani di SI e melatonina sono più evidenti e coerenti. 13,35 Le sessioni di esercizi verranno eseguite sul tapis roulant presso l'AHWC e supervisionate dal personale dello studio. Verranno indossati monitor HR (Polar H10) per garantire il raggiungimento dell'intensità target. L'ora della sessione (ora del giorno), la durata e l'intensità media verranno registrate per ciascuna sessione. Le sessioni di allenamento saranno separate da un periodo di washout di 3-4 settimane sia per ridurre al minimo gli effetti dell'allenamento sull'SI sia per tenere conto delle fasi del ciclo mestruale, poiché è stato dimostrato che fasi mestruali diverse mostrano un SI diverso.

Prescrizione dietetica. Durante ciascuna condizione, ai partecipanti verrà chiesto di seguire una dieta equilibrata composta da circa il 50% di carboidrati, il 30% di grassi e il 20% di proteine. È stata scelta una dieta controllata per ridurre gli effetti delle diverse composizioni dei pasti durante la prova del clamp insulinico del giorno successivo e quindi una giornata di vita libera standardizzata poteva essere esaminata tramite CGM.

Valutazioni. Tutte le misurazioni verranno eseguite al basale e dopo ciascuna condizione di esercizio.

Sensibilità all'insulina (clamp iperinsulinemico-euglicemico): protocollo derivato dallo studio originale di validazione del clamp del glucosio. 45 Dopo aver digiunato durante la notte per 12 ore, i partecipanti arriveranno al CTRC 1 ora dopo l'orario di veglia abituale e verranno ottenuti i segni vitali basali e la glicemia capillare. Due flebo verranno posizionate dal personale infermieristico sulle braccia controlaterali, una nella vena antecubitale e una nel polso. L'insulina (42 unità/700 ml di concentrazione di NS) verrà avviata a 40 mU/m2/min e verrà avviata e titolata anche la soluzione di destrosio al 20% per mantenere una glicemia capillare di 90 ng/dl. Anche il fosfato di potassio (5 mmol/100 ml NS) verrà eseguito a 4 ml/ora per prevenire l'ipokaliemia. Dopo 100 minuti di euglicemia, la glicemia capillare e l'insulina sierica verranno ottenute ogni 10 minuti x3. A 120 minuti verranno prelevati glicemia, insulina, trigliceridi, FFA, glicerolo e lattato, l'infusione di insulina verrà interrotta e il paziente verrà nutrito con un pasto. Trenta minuti dopo il pasto il destrosio verrà interrotto e il partecipante verrà monitorato per l'ipoglicemia fino alla dimissione. L'SI sarà calcolato utilizzando la velocità di infusione del glucosio, le perdite urinarie di glucosio e la correzione dello spazio tramite la formula descritta in precedenza.

Glicemia media in vita libera, tempo nell'intervallo (TIR) ​​e variabilità del glucosio (monitoraggio continuo del glucosio): un sistema di monitoraggio continuo del glucosio (CGM; FreeStyle Libre Pro; Abbott Industries, Chicago, IL, USA) verrà installato il primo giorno di condizioni di base e di esercizio. I partecipanti allo studio verranno formati su come mantenere il dispositivo. I partecipanti indosseranno il monitor per 5 giorni e restituiranno il dispositivo alla visita post-condizione (dispositivo in atto dai giorni 1 al 5). In breve, un sensore viene inserito con un angolo di 45° appena sotto la pelle del braccio del partecipante utilizzando un ago introduttore rimovibile. Viene lasciato un piccolo elettrodo flessibile che rimarrà incorporato nella pelle per 5 giorni. L'inserimento è rapido e si avverte pochissimo disagio. Il glucosio del fluido interstiziale del partecipante reagisce con lo strato di glucosio ossidasi del sensore, producendo un segnale elettrico che viene registrato dal ricevitore digitale. Il sistema memorizza un valore medio del glucosio ogni 15 minuti e i partecipanti saranno accecati da tutti i dati del glucosio. Tutti i dati sul glucosio vengono recuperati tramite il lettore di scansione, che verrà utilizzato prima della rimozione del dispositivo.

Compensazione della melatonina con luce fioca salivare (DLM-Off): ai partecipanti verrà chiesto di evitare prodotti da banco o a base di melatonina o integratori contenenti melatonina per la durata dello studio. Il giorno prima del test DLM-Off, ai partecipanti verrà chiesto di evitare caffeina, alcol, marijuana, farmaci antinfiammatori non steroidei e seguiranno la dieta prescritta. La sera prima del test DLM-Off verrà chiesto loro di posizionare occhiali protettivi che bloccano la luce, 1 provetta per la raccolta della saliva, un registro dei campioni e una penna accanto al letto e di impostare la sveglia per la mattina successiva all'orario di veglia abituale. La mattina della raccolta DLM-Off, i partecipanti rimarranno a letto e indosseranno immediatamente gli occhiali che bloccano la luce. Cinque minuti dopo il risveglio, i partecipanti raccoglieranno il primo campione di saliva nella provetta accanto al letto e registreranno l'ora. La raccolta della saliva sarà completata entro 5 minuti. Questa provetta verrà posizionata nel congelatore e trasportata al CTRC sul ghiaccio dal partecipante. Gli occhiali che bloccano la luce saranno indossati fino all'arrivo al CTRC in una stanza a luce controllata. I campioni di saliva verranno quindi raccolti dal personale dello studio ogni ora dalle ore 1-5 dopo il risveglio.

Cortisolo sierico AM: all'arrivo al CTRC per la visita post-condizione e dopo il posizionamento IV per clamp iperinsulinemico-euglicemico (vedi sopra), verrà prelevato un campione di sangue per il cortisolo sierico AM prima dell'inizio dell'infusione di insulina.

Attività fisica (PA) e comportamento sedentario (SB) misurati dal dispositivo: con ciascuna condizione, PA e SB verranno misurati utilizzando il monitor dell'attività activPAL (PALTechnologies: Glasgow, Scozia). L'activPAL verrà consegnato al partecipante il primo giorno della condizione e restituito alla visita post-condizione. activPAL è un dispositivo piccolo (53 x 35 x 7 mm) e leggero (15 grammi) che utilizza le informazioni derivate dall'accelerometro sulla posizione della coscia per stimare il tempo trascorso in diverse posizioni del corpo (ad esempio, seduto/sdraiato, in piedi e facendo un passo). Il dispositivo è fissato utilizzando un tampone adesivo anallergico e posizionato sulla linea mediana della coscia, a un terzo della distanza tra l'anca e il ginocchio ed è stato convalidato come misura oggettiva di PA e SB.

Durata del sonno, qualità del sonno e tempistica del sonno (attigrafia del polso, questionario): l'attigrafia del polso (Actiwatch, Philips Respironics) è ben validata per la valutazione della durata e della qualità del sonno ed è comunemente utilizzata per la valutazione del sonno in condizioni di vita libera48. L'Actiwatch verrà indossato sul polso non dominante per 5 giorni consecutivi. Oltre a valutare il sonno utilizzando Actiwatch, ai partecipanti verrà chiesto di tenere un diario del sonno per gli stessi 5 giorni. Il diario del sonno includerà l'ora di andare a dormire, l'ora di veglia, i sonnellini diurni e una valutazione della qualità del sonno. La sonnolenza diurna sarà valutata utilizzando la Epworth Sleepiness Scale (ESS). L'ESS fornisce una misura valida della sonnolenza diurna negli ultimi sette giorni.

Cronotipo: il cronotipo individuale verrà misurato alla visita di base utilizzando il questionario Morningness-Eveningness (MEQ).

Monitoraggio mestruale: Per i partecipanti con le mestruazioni, verrà raccolta una storia mestruale durante la visita di screening e la gravidanza verrà stabilita con un test di gravidanza sulle urine prima dell'insorgenza di ciascuna condizione. Agli individui sessualmente attivi sarà richiesto di utilizzare la contraccezione per tutta la durata del protocollo di studio. Ciascuna misura (baseline, condizione 1 e condizione 2) sarà separata da intervalli di 28 giorni, allineandosi quindi al ciclo mestruale della maggior parte dei partecipanti mestruati. I partecipanti con le mestruazioni verranno valutati durante la fase follicolare con la prescrizione di esercizi da iniziare il primo giorno del ciclo mestruale.

Calcolo della potenza del piano analitico Le nostre stime sulla dimensione del campione e sulla potenza si basavano su uno studio simile che indagava l'effetto della camminata veloce sull'IS nelle donne anziane. Per ottenere l'80% di potenza con un test t accoppiato su due lati per questo progetto crossover 2x2, è necessaria una dimensione del campione di n = 20. Questa stima di potenza presuppone una differenza media di 412 µmol/min nella clearance del glucosio (Rd), con una deviazione standard delle differenze accoppiate ipotizzata pari a 626,2 µmol/min, e il livello di significatività è 0,05. Prevedendo un tasso di abbandono del 20%, verranno arruolati 25 soggetti per ottenere un campione finale di 20 soggetti che hanno completato tutte le condizioni.

Analisi statistiche per gli obiettivi 1 e 2 Le analisi verranno eseguite utilizzando il software SAS 9.4 (SAS Institute, Inc (Cary, NC, USA)). Verranno utilizzati approcci convenzionali per l'interpretazione e la comunicazione dei risultati delle analisi statistiche (valori p bilaterali e intervalli di confidenza al 95% e livelli di significatività di 0,05 verranno utilizzati per tutti i test di ipotesi). Il confronto principale sarà il cambiamento dell'SI (esercizio - baseline) con diverse condizioni di esercizio. Verranno esplorati i potenziali cambiamenti nell'IS, la variabilità glicemica, i tempi di DLM-off, il picco e l'offset del cortisolo sierico, l'esposizione alla luce, l'attività fisica senza esercizio fisico, il tempo sedentario, la durata/tempi del sonno e la qualità del sonno/sonnolenza soggettiva. All'interno del gruppo i cambiamenti verranno analizzati utilizzando t-test accoppiati bilaterali per dati distribuiti normalmente. Verrà valutata la normalità delle variabili continue e verranno utilizzate le trasformazioni per i dati distribuiti in modo non normale. Le differenze tra i gruppi verranno esplorate utilizzando misure ripetute ANOVA per variabili normalmente distribuite. Verranno calcolate statistiche riepilogative relative ai risultati di fattibilità e accettabilità.