Examinando os efeitos dos exercícios matinais e noturnos na regulação da glicose em adultos com pré-diabetes (TExIS)

Recrutamento, triagem e randomização de participantes. Os participantes (n = 20, mulheres = 10) serão recrutados no Campus Médico Denver Anschutz da Universidade do Colorado (CU AMC) e na área metropolitana de Denver ao redor usando e-mails e folhetos do campus. Os voluntários que atenderem aos critérios de elegibilidade iniciais serão agendados para uma visita de triagem presencial, incluindo laboratórios de triagem (hormônio estimulador da tireoide (TSH), hemograma completo (CBC), painel metabólico abrangente (CMP), painel lipídico, hemoglobina glicada (A1c), teste de urina para gravidez em mulheres (gonadotrofina coriônica humana beta), eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, revisão do histórico médico e exame físico com um médico ou profissional de prática avançada. Os participantes potenciais preencherão o questionário de preparação para atividade física (PAR-Q) para rastrear ainda mais contra-indicações ao exercício. 38 Os participantes potenciais também serão examinados para apneia obstrutiva do sono usando o WatchPat (Itamar Medical, Israel) com uma pontuação do índice de apneia e hipopneia > 5 sendo excludente, pois afeta significativamente o metabolismo sistêmico. O WatchPat usa uma combinação de tônus ​​arterial periférico, oximetria de pulso, frequência cardíaca, acelerômetros e um detector de ronco para medir despertares relacionados ao esforço respiratório e foi validado. 39,40 Os participantes que atenderem aos critérios de elegibilidade do estudo abaixo serão randomizados em bloco em uma proporção de 1:1 (estratificado por sexo) para completar AM-Ex ou PM-Ex primeiro no estudo cruzado.

Protocolo de estudo e avaliações. O estudo será realizado no Centro de Saúde e Bem-Estar CU AMC Anschutz (AHWC) e no Centro de Pesquisa Clínica Translacional CU AMC (CTRC). Consulte Instalações e outros recursos para obter detalhes sobre o AHWC e o CTRC. Os participantes serão submetidos a avaliações no início e novamente após completar cada uma das condições de exercício.

Condições de exercício supervisionadas AM e PM. Os participantes completarão uma condição de exercício aeróbico de 3 dias (Nota: foi demonstrado que 1 sessão de exercício altera a melatonina). O exercício será realizado a 70% da FCM prevista para a idade durante 45 minutos por dia. As janelas de tempo de exercício dos participantes individuais serão definidas pelo horário habitual de despertar do indivíduo (medido por actigrafia), com AM-Ex ocorrendo às 0-3 horas e PM-Ex ocorrendo às 9-12 horas após o horário habitual de despertar. Essas janelas de horário foram escolhidas para definir a manhã e a noite por vários motivos. Em primeiro lugar, durante o dia de trabalho tradicional, a maioria dos adultos pratica exercício antes do dia de trabalho ou depois do dia de trabalho, antes de dormir. Em segundo lugar, foi demonstrado que essas janelas de tempo ocorrem quando os padrões circadianos de SI e melatonina são mais evidentes e consistentes. 13,35 As sessões de exercícios serão realizadas na esteira do AHWC e supervisionadas pela equipe do estudo. Monitores de FC (Polar H10) serão usados ​​para garantir o alcance da intensidade desejada. O tempo da sessão (hora do dia), duração e intensidade média serão registrados para cada sessão. As sessões de exercícios serão separadas por um período de eliminação de 3-4 semanas para minimizar os efeitos do treinamento no SI e para levar em conta as fases do ciclo menstrual, já que diferentes fases menstruais demonstraram exibir diferentes SI.

Prescrição Dietética. Durante cada condição, os participantes serão solicitados a seguir uma dieta balanceada composta por aproximadamente 50% de carboidratos, 30% de gordura e 20% de proteína. Uma dieta controlada foi escolhida para reduzir os efeitos de diferentes composições de refeições no dia seguinte ao ensaio de fixação de insulina e, assim, um dia de vida livre padronizado poderia ser examinado via CGM.

Avaliações. Todas as medidas serão realizadas no início e após cada condição de exercício.

Sensibilidade à insulina (clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico): Protocolo derivado do estudo original de validação do clamp de glicose. 45 Após jejum noturno de 12 horas, os participantes chegarão ao CTRC 1 hora após o horário habitual de despertar e os sinais vitais basais e a glicemia capilar serão obtidos. Dois IVs serão colocados pela equipe de enfermagem nos braços contralaterais, um na veia antecubital e outro no punho. A insulina (42 unidades/700mL de concentração NS) será iniciada a 40mU/m2/min e a solução de dextrose 20% também será iniciada e titulada para manter uma glicemia capilar de 90ng/dL. O fosfato de potássio (5mmol/100mL NS) também será administrado a 4mL/h para prevenir hipocalemia. Após 100 minutos de euglicemia, a glicemia capilar e a insulina sérica serão obtidas a cada 10 minutos x3. Aos 120 minutos, serão coletados glicose sérica, insulina, triglicerídeos, AGL, glicerol e lactato, a infusão de insulina será interrompida e o paciente receberá uma refeição. Trinta minutos após a refeição, a dextrose será interrompida e o participante será monitorado quanto a hipoglicemia até a alta. O SI será calculado usando a taxa de infusão de glicose, perdas urinárias de glicose e correção de espaço por meio da fórmula descrita anteriormente.

Glicose média de vida livre, tempo no intervalo (TIR) ​​e variabilidade da glicose (monitor contínuo de glicose): Um Sistema de Monitoramento Contínuo de Glicose (CGM; FreeStyle Libre Pro; Abbott Industries, Chicago, IL, EUA) será colocado no primeiro dia de condições iniciais e de exercício. Os participantes do estudo serão treinados sobre como fazer a manutenção do dispositivo. Os participantes usarão o monitor por 5 dias e devolverão o dispositivo na consulta pós-condição (dispositivo instalado dos dias 1 a 5). Resumidamente, um sensor é inserido em um ângulo de 45° logo abaixo da pele do braço do participante usando uma agulha introdutora removível. Um eletrodo pequeno e flexível é deixado para trás e permanecerá incrustado na pele por 5 dias. A inserção é rápida e há muito pouco desconforto. A glicose do fluido intersticial do participante reage com a camada de glicose oxidase do sensor, produzindo um sinal elétrico que é registrado pelo receptor digital. O sistema armazena um valor médio de glicose a cada 15 minutos e os participantes não terão acesso a todos os dados de glicose. Todos os dados de glicose são recuperados através do leitor de digitalização, que será utilizado antes da remoção do dispositivo.

Compensação de melatonina de luz fraca salivar (DLM-Off): Os participantes serão instruídos a evitar produtos de venda livre ou de melatonina ou suplementos contendo melatonina durante o estudo. No dia anterior ao teste DLM-Off, os participantes serão instruídos a evitar cafeína, álcool, maconha, medicamentos antiinflamatórios não esteróides e seguirão a dieta prescrita. Na noite anterior ao teste DLM-Off, eles serão instruídos a colocar óculos de proteção contra luz, 1 tubo de coleta de saliva, registro de amostra e uma caneta ao lado da cama e definir o alarme para a manhã seguinte no horário habitual de despertar. Na manhã da coleta do DLM-Off, os participantes permanecerão na cama e colocarão imediatamente os óculos bloqueadores de luz. Cinco minutos após acordar, os participantes coletarão a primeira amostra de saliva no tubo ao lado do leito e registrarão o tempo. A coleta de saliva será concluída em 5 minutos. Este tubo será colocado no freezer e transportado ao CTRC em gelo pelo participante. Óculos de proteção contra luz serão usados ​​até a chegada ao CTRC em uma sala com luz controlada. Amostras de saliva serão então coletadas pela equipe do estudo de hora em hora, de 1 a 5 horas após o despertar.

Cortisol AM sérico: Na chegada ao CTRC para a consulta pós-condição, e após colocação intravenosa para clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (ver acima), uma amostra de sangue para cortisol sérico AM será coletada antes do início da infusão de insulina.

Atividade Física (AF) e Comportamento Sedentário (SB) medidos pelo dispositivo: Com cada condição, AF e SB serão medidos usando o monitor de atividade activPAL (PALTechnologies: Glasgow, Escócia). O activPAL será entregue ao participante no dia 1 da condição e devolvido na visita pós-condição. O activPAL é um dispositivo pequeno (53 x 35 x 7 mm) e leve (15 gramas) que utiliza informações derivadas do acelerômetro sobre a posição da coxa para estimar o tempo gasto em diferentes posições corporais (ou seja, sentado/deitado, em pé e pisando). O dispositivo é fixado por meio de adesivo antialérgico e posicionado na linha média da coxa, a um terço da distância entre o quadril e o joelho, e foi validado como medida objetiva de AF e CS.

Duração do sono, qualidade do sono e tempo do sono (actigrafia de pulso, questionário): A actigrafia de pulso (Actiwatch, Philips Respironics) é bem validada para avaliação da duração e qualidade do sono e é comumente usada para avaliação do sono de vida livre48. O Actiwatch será usado no pulso não dominante por 5 dias consecutivos. Além de avaliar o sono usando o Actiwatch, os participantes serão solicitados a manter um diário de sono durante esses mesmos 5 dias. O diário do sono incluirá a hora de dormir, a hora de acordar, cochilos diurnos e uma classificação da qualidade do sono. A sonolência diurna será avaliada por meio da Escala de Sonolência de Epworth (ESS). A ESE fornece uma medida válida da sonolência diurna nos últimos sete dias.

Cronótipo: O cronótipo individual será medido na consulta inicial usando o Questionário Morningness-Eveningness (MEQ).

Acompanhamento menstrual: Para participantes menstruadas, um histórico menstrual será obtido na consulta de triagem e a gravidez será avaliada com um teste de urina para gravidez antes do início de cada condição. Indivíduos sexualmente ativos serão obrigados a usar contracepção durante todo o protocolo do estudo. Cada medida (linha de base, condição 1 e condição 2) será separada por intervalos de 28 dias, alinhando-se, portanto, com o ciclo menstrual da maioria dos participantes menstruados. As participantes menstruadas serão avaliadas durante a fase folicular com prescrição de exercícios para início no primeiro dia do ciclo menstrual.

Cálculo do poder do plano analítico Nossas estimativas de tamanho e poder da amostra foram baseadas em um estudo semelhante que investigou o efeito da caminhada rápida no IS em mulheres mais velhas. Para atingir 80% de poder com um teste t pareado bilateral para este design cruzado 2x2, é necessário um tamanho de amostra de n = 20. Esta estimativa de potência assume uma diferença média de 412 µmol/min na depuração de glicose (Rd), com um desvio padrão das diferenças pareadas assumido como sendo 626,2 µmol/min, e o nível de significância é 0,05. Antecipando uma taxa de abandono de 20%, 25 sujeitos serão inscritos para obter um tamanho de amostra final de 20 sujeitos que completaram todas as condições.

As análises estatísticas para os objetivos 1 e 2 serão realizadas usando o software SAS 9.4 (SAS Institute, Inc (Cary, NC, EUA)). Serão utilizadas abordagens convencionais para a interpretação e relato de resultados de análises estatísticas (valores p bilaterais e intervalos de confiança de 95%, e níveis de significância de 0,05 serão usados ​​para todos os testes de hipóteses). A comparação primária será a mudança no SI (exercício - linha de base) com diferentes condições de exercício. Mudanças potenciais no SI, variabilidade glicêmica, tempo de desligamento do DLM, pico e deslocamento do cortisol sérico, exposição à luz, atividade física sem exercício, tempo sedentário, duração/tempo do sono e qualidade do sono/sonolência subjetiva serão exploradas. As mudanças dentro do grupo serão analisadas usando testes t pareados bilaterais para dados normalmente distribuídos. Variáveis ​​​​contínuas serão avaliadas quanto à normalidade e as transformações serão utilizadas para dados distribuídos não normalmente. As diferenças entre grupos serão exploradas usando ANOVA de medidas repetidas para variáveis ​​normalmente distribuídas. Serão calculadas estatísticas resumidas para resultados de viabilidade e aceitabilidade.