Kombination von Ruxolitinib und Enasidenib bei Patienten mit akzelerierter/Blast-Phase myeloproliferativer Neoplasie oder Myelofibrose in der chronischen Phase mit einer IDH2-Mutation

EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) ≥ 18 Jahre alt sein.
• Verständnis und freiwillige Unterzeichnung einer vom IRB genehmigten Einwilligungserklärung.

• Diagnose von:

  1. Akzelerierte Phase (≥ 10 % Blasten in PB oder BM) oder Blastenphase (≥ 20 % Blasten in PB oder BM) myeloproliferative Neoplasie (mit vorausgegangener Myelofibrose, Polycythaemia vera oder essentieller Thrombozythämie)
  2. Vorbehandelte Patienten mit Myelofibrose mit persistierender oder fortschreitender Erkrankung (persistierende oder fortschreitende Splenomegalie, Leukozytose, Anämie oder Thrombozytopenie) mit mittlerem oder höherem Erkrankungsrisiko gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) von 2013 und 4–9 % zirkulierender Blasten .
• Nachweis einer IDH2-Mutation.
• Thrombozytenzahl > 75.000 x 109/l bei Patienten mit Myelofibrose in der chronischen Phase.
• Eine vorherige Therapie mit entweder Ruxolitinib oder Enasidenib ist zulässig, nicht jedoch eine Kombination von Ruxolitinib und Enasidenib.
• Patienten mit Myelofibrose in der chronischen Phase unter Ruxolitinib müssen das Medikament mindestens 3 Monate und mindestens einen Monat lang eine stabile Dosis erhalten.
• Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 haben. Der ECOG 3-Status ist zulässig, wenn er MPN zuzuschreiben ist.
• Die Patienten müssen eine ausreichende Organfunktion haben, wie durch Folgendes nachgewiesen: a. Direktes Bilirubin < 2,0 mg/dl, außer aufgrund von Gilbert-Krankheit oder aktuellen Erhöhungen des direkten Bilirubins im Zusammenhang mit der bestehenden Anwendung von Enasidenib. b. Serumkreatinin < 2,0 mg/dL. c. ALT und AST ≤ 3x Obergrenze des Normalwerts (es sei denn, Transaminitis wird als mit MF zusammenhängend angesehen).
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 50 mIU/ml innerhalb von 10 - 14 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Enasidenib haben und müssen sich entweder zur fortgesetzten Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr verpflichten oder ZWEI akzeptable Methoden beginnen der Empfängnisverhütung, einer hochwirksamen Methode und einer weiteren wirksamen Methode GLEICHZEITIG, mindestens 4 Wochen vor Beginn der Enasidenib-Einnahme. FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom zu verwenden, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten. Alle Patientinnen müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition aufgeklärt werden.
• Alle Studienteilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken.
• Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und alle Protokollanforderungen einzuhalten.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Verwendung eines anderen antineoplastischen Standardmedikaments oder Wachstumsfaktors (z. B. Anagrelid, G-CSF, Lenalidomid, Thalidomid-Clofarabin) mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff oder experimentellen Medikamenten, mit Ausnahme von Ruxolitinib oder Enasidenib, weniger als 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten , je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studientherapie und/oder fehlende Erholung von allen Toxizitäten (außer Alopezie) von der vorherigen Therapie auf Grad 1 oder besser.

  a. Die Patienten dürfen während der Studie Hydroxyharnstoff für bis zu insgesamt 3 Zyklen der Kombinationstherapie erhalten.

• Bekannte frühere klinisch relevante Überempfindlichkeitsreaktion auf Ruxolitinib oder Enasidenib.
• Vorherige Therapie mit Enasidenib in Kombination mit Ruxolitinib.
• Gleichzeitige Anwendung starker Induktoren von CYP3A4 (Rifampin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenytoin) und/oder der folgenden starken Inhibitoren von CYP3A4 (Proteasehemmer mit antiretroviralen HIV-Arzneimitteln, Cobicistat, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon und Telithromycin) sind verboten. Ebenfalls verboten sind CYP2C9-Substrat-Medikamente mit geringer therapeutischer Breite: Phenytoin und Warfarin.
• Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben, die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder die die Fähigkeit zur Interpretation von Daten aus der Studie beeinträchtigt lernen.
• Stillende Weibchen.
• Aktive unkontrollierte Infektionen.
• Patienten mit aktiver Malignität anderer Art als für diese Studie erforderlich sind nicht teilnahmeberechtigt, mit Ausnahme von derzeit behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom "in situ" des Gebärmutterhalses oder der Brust. Patienten mit malignen Erkrankungen mit indolentem Verhalten wie Prostatakrebs, die mit Bestrahlung oder Operation behandelt werden, können in die Studie aufgenommen werden, solange sie eine begründete Erwartung haben, dass sie mit der erhaltenen Behandlungsmethode geheilt wurden.
• Der Proband hat innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eine signifikante aktive Herzerkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA); akutes Koronarsyndrom (ACS); und/oder Schlaganfall; oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan, der innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurde.
• QTc-Intervall (Fridericia-Korrektur [QTcF]) > 450 ms

Alle Einschluss- und Ausschlusskriterien werden vom Prüfarzt oder einem qualifizierten Beauftragten überprüft, um sicherzustellen, dass sich der Patient für die Studie qualifiziert.