Efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética de la ixabepilona en pacientes con cáncer avanzado

Experimental: Ixabepilona + rifampicina

Droga: ixabepilona

solución de ixabepilona, ​​intravenosa, 40 mg/m2, una vez cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad

Otros nombres:

• BMS-247550
• IXEMPRA®

Droga: Rifampicina

comprimidos de rifampicina, oral, 600 mg una vez al día, solo los días 15 a 21 del ciclo 1 y los días 1 a 7 del ciclo 2

Concentración máxima de plasma (Cmax)

La Cmax se obtuvo directamente de los datos de concentración-tiempo.

Área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo desde el tiempo cero extrapolado al tiempo infinito (AUC [INF])

AUC (INF) se obtuvo directamente de los datos de concentración-tiempo.

Tiempo necesario para que la concentración plasmática se reduzca en un 50 % o la vida media de eliminación terminal aparente del plasma (T Half)

La T media se obtuvo directamente de los datos de concentración-tiempo.

Tiempo medio de residencia ajustado por el tiempo de infusión (MRT [INF])

(MRT [INF]) se obtuvo directamente de los datos de concentración-tiempo.

Depuración total del cuerpo (CLT)

CLT se obtuvo directamente de los datos de concentración-tiempo.

Volumen de distribución en estado estacionario (Vss)

Vss se obtuvo directamente de los datos de concentración-tiempo.

Tiempo para alcanzar la concentración máxima observada (T Max)

T max se obtuvo directamente de los datos de concentración-tiempo.

Área bajo la curva de tiempo-concentración del plasma desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración cuantificable (AUC [0-T])

El AUC (0-T) se obtuvo directamente de los datos de concentración-tiempo.

Proporción de 6B-hidroxicortisol a cortisol en orina el día -1

La proporción de 6B-hidroxicortisol a cortisol en orina es una medida de la actividad hepática CYP3A4/3A5, que es un marcador potencial de la tasa de eliminación de ixabepilona. Las proporciones de 6B-hidroxicortisol a cortisol en orina se calcularon el día -1.

Proporción de 6B-hidroxicortisol a cortisol en orina el día 22

La proporción de 6B-hidroxicortisol a cortisol en orina es una medida de la actividad hepática CYP3A4/3A5, que es un marcador potencial de la tasa de eliminación de ixabepilona. Las proporciones de 6B-hidroxicortisol a cortisol en orina se calcularon el día -1.

Número de participantes que fallecieron y que experimentaron otros EA graves (SAE), EA de grado 3-4, EA relacionados con medicamentos y EA que llevaron a la interrupción del fármaco del estudio

EA: nuevos sucesos médicos adversos/empeoramiento de una afección médica preexistente, relacionada o no con el fármaco del estudio. SAE: EA que provocó la muerte; puso en peligro la vida; provocó una discapacidad/incapacidad persistente/significativa; provocó/prolongó la hospitalización existente;a anomalía congénita/defecto de nacimiento; sobredosis. EA relacionados con el fármaco: relación con el fármaco de cierto; probable; posible; o faltante. También se registraron los participantes que interrumpieron el estudio debido a EA. CTC),v3:Grado 1=leve,2=moderado, 3=grave,4=peligroso para la vida,5=muerte.

Número de participantes con anomalías hematológicas de grado 3-4

Las anomalías que ocurrieron en cualquier momento durante el estudio se calificaron según los criterios NCI CTC, v3.0 (Grado 1 = leve, Grado 2 = moderado, Grado 3 = grave, Grado 4 = potencialmente mortal). Los criterios de grado 3 y 4 se dan a continuación. Neutrófilos: Grado 3: 0,5 - <1,0x10^9/L, Grado 4: <0,5x10^9/L. Leucocitos: Grado 3: 1,0 - <2,0x10^9/L, Grado 4: <1,0x10^9/L. Neutrófilos + bandas (absoluto): Grado 3: 0,5 - <1,0x10^9/L, Grado 4: <0,5x10^9/L. Hemoglobina: Grado 3: 6,5 - <8,0 g/dL, Grado 4: <6,5 g/dL. Linfocitos: Grado 3: 0,2 - <0,5x10^9/L, Grado 4: <0,2x10^9/L. Plaquetas: Grado 3: 25,0 - <50,0x10^9/L, Grado 4: <25,0x10.

Número de participantes con anomalías químicas séricas de grado 3-4 en alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina, albúmina y fósforo

Las anomalías que ocurrieron en cualquier momento durante el estudio se clasificaron según el CTC del NCI (1=leve, 2=moderado, 3=grave, 4=peligroso para la vida). Los criterios de grado 3 y 4 fueron los siguientes: alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y fosfatasa alcalina: Grado 3: >5-20 x límite superior normal (ULN), Grado 4: >20 x ULN. Bilirrubina: Grado 3: >3-10 x LSN, Grado 4: >10 x LSN. Albúmina: Grado 3: <2 g/dL (Grado 4 no definido en NCI CTC). Creatinina: Grado 3: >3-6 x LSN, Grado 4: >6 x LSN. Fósforo: Grado 3: 1-<2mg/dL, Grado 4: <1mg/dL.

Número de participantes con anomalías químicas séricas de grado 3-4 en calcio, magnesio, potasio, sodio, glucosa y ácido úrico.

Las anomalías que ocurrieron en cualquier momento durante el estudio se calificaron según los CTC del NCI (1=leve, 2=moderada, 3=grave, 4=peligrosa para la vida). Los criterios de grado 3 y 4 fueron los siguientes: Calcio: Grado 3: 6-<7 o >12,5-13,5 mg/dL, Grado 4: < 6 o > 13,5 mg/dl. Magnesio: Grado 3:0,6-<0,8 o >2,46-6,6 mEq/L, Grado 4: <0,6 o >6,6 mEq/L. Potasio: Grado 3:2,5-<3 o >6-7mmol/L, Grado 4:<2,5 o >7,0 mmol/L. Sodio: Grado 3: 120-<130 o >155-160 mEq/L, Grado 4: <120 o >160 mEq/L. Glucosa: Grado 3:30-<40 o >250-500mg/dL, Grado 4:<30 o >500mg/dL. Ácido úrico: Grado 3:>LSN-10mg/dL con consecuencias fisiológicas, Grado 4:>10mg/dL.

Número de participantes con medidas de signos vitales clínicamente significativas

Los signos vitales se registraron durante todo el estudio e incluyeron investigaciones relacionadas con la temperatura corporal, la frecuencia respiratoria, la presión arterial sentada (sistólica y diastólica) y la frecuencia cardíaca. Los rangos normales para lo anterior son los siguientes: frecuencia cardíaca: 40 - 125 latidos por minuto (bpm); PA sistólica: 65 - 200 milímetros de mercurio (mmHg); PA diastólica: 40 - 120 mmHg; frecuencia respiratoria: 10 - 25 respiraciones por minuto; temperatura: 95 - 105F o 35 - 40.5C. Las anomalías que se muestran aquí son aquellas que el investigador considera "clínicamente significativas" e incluyen anomalías registradas en cualquier momento durante el estudio.

Número de participantes con hallazgos anormales en el examen físico

El examen físico incluyó altura (solo detección), peso, BSA, estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS), reflejos tendinosos, función sensorial, fuerza motora. ECOG PS utilizado para evaluar la gravedad de la enfermedad: la puntuación de 0 es completamente activo; 1 tiene actividad física extenuante restringida; 2 es ambulatorio pero no puede trabajar; 3 solo es capaz de cuidarse a sí mismo de forma limitada; 4 está completamente discapacitado; 5 está muerto. Rangos normales: altura: 137-200 cm o 54-79 pulgadas; peso: 40-135 kg o 88-298 libras (lbs); escala ECOG: 0-4. Las anomalías que se muestran aquí son las que el investigador considera "clínicamente significativas".

Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTcF)

El intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTcF) se evaluó mediante electrocardiogramas (ECG) en serie de 12 derivaciones por triplicado que se realizaron en momentos seleccionados después de la primera dosis de ixabepilona sin rifampicina y en momentos coincidentes antes de la primera dosis de ixabepilona. Se registraron las anormalidades que ocurrieron en cualquier momento durante el estudio.

Número de participantes con anomalías de ECG identificadas

Se realizaron ECG en serie de 12 derivaciones por triplicado antes de la dosis (justo antes de la infusión), 1,5, 3 (justo antes del final de la infusión, incluso si la infusión duró menos o más de las 3 horas planificadas), 4, 6, 8 y 24 horas después del inicio de la infusión de ixabepilona. También se debían realizar ECG en serie de 12 derivaciones por triplicado en la fecha anterior a la dosificación en momentos que se aproximaran al programa posterior a la dosis (el conjunto de ECG por triplicado previo a la dosis también se calificó como ECG de referencia de 24 horas). Los rangos normales para el ECG son los siguientes: frecuencia cardíaca: 40 - 125 lpm; PR: 0,1 - 0,2 mseg; QRS: 0,06 - 0,12 mseg; QTC: 0,3 - 0,45 mseg; QT: 0,3 - 0,5 mseg.