Tandutinib en el tratamiento de pacientes que se han sometido a cirugía por cáncer de riñón metastásico

Criterios de inclusión:

• RCC histológicamente confirmado de histología de células claras; los sujetos deben tener un componente de RCC de células claras convencional con o sin características sarcomatoides
• Los pacientes deben tener evidencia de enfermedad metastásica y deben haberse sometido a una nefrectomía citorreductora al menos 28 días antes del primer día de tratamiento
• El tejido de archivo de la nefrectomía debe estar disponible para estudios correlativos
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida por los criterios RECIST
• Los pacientes deben haber recibido al menos una terapia previa aprobada por la FDA para el carcinoma metastásico de células renales con Sutent o Nexavar, y pueden haber recibido hasta tres terapias sistémicas previas para la enfermedad metastásica; también se permite la terapia previa con citoquinas
• Se permite la terapia sistémica previa con otros agentes antiangiogénicos como talidomida, bevacizumab o AG013736
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de >= 3 meses
• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Los pacientes deben tener al menos 4 semanas de radioterapia y recuperarse de toda la toxicidad relacionada
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 8,5 g/dl
• Bilirrubina total =< 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 3,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 LSN (=< 10 x LSN en presencia de metástasis ósea)
• Calcio sérico de =< 12 mg/dl
• Creatinina =< 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
• INR =< 1,5, excepto para sujetos que reciben tratamiento con warfarina; para los sujetos que reciben warfarina para la profilaxis o el tratamiento de la trombosis, los valores de INR deben controlarse cuidadosamente mientras los pacientes están en estudio
• Electrocardiograma (12 derivaciones) con cQTC < 500 ms utilizando la fórmula de Bazett
• Ausencia de derrames significativos y/o ascitis
• Ninguna cirugía mayor que requiera anestesia general en los últimos 28 días
• Los pacientes pueden no haber tenido metástasis cerebral
• La elegibilidad de los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que afectan o pueden afectar la actividad o la farmacocinética de MLN518 se determinará luego de la revisión de su caso por parte del investigador principal; Debido a que MLN518 es un sustrato de la bomba de salida de fármacos de la glicoproteína P (P-gp), la administración conjunta de agentes que inhiben o inducen este mecanismo puede alterar la exposición a MLN518.
• Se desconocen los efectos de MLN518 en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. participación; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los pacientes sexualmente activos deben continuar usando métodos anticonceptivos durante tres meses después de completar la terapia del estudio
• Todos los pacientes deben ser informados de la naturaleza de investigación de este estudio y deben proporcionar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y federales; se debe entregar al paciente una copia del documento de consentimiento informado firmado por el paciente

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes no pueden ser co-medicados con un agente que provoque la prolongación del intervalo QTc.
• Los pacientes con un QTc medio > 500 ms utilizando la fórmula de Bazett tomada del electrocardiograma de detección o antecedentes de síndrome de QT largo familiar no son elegibles.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 %
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción
• Vómitos continuos o náuseas >= grado 2 (NCI CTCAE v3.0)
• Se excluyen los pacientes con cualquier afección (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales o que requiera alimentación por vía intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad de úlcera péptica activa) que perjudique su capacidad para tragar píldoras o absorber medicamentos orales.
• Enfermedad muscular o neuromuscular primaria conocida o sospechada (p. ej., distrofia muscular, miastenia grave)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN518 como Tarceva™, Iressa® y Cardura® XL
• Pacientes con cualquier metástasis del SNC o trastorno convulsivo no controlado
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infecciones en curso o activas o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Cualquier malignidad que no sea un carcinoma de células renales, con las siguientes excepciones:

  • Carcinomas basocelulares o de células escamosas de la piel
  • Carcinoma in situ del cuello uterino
  • Cualquier neoplasia maligna tratada con intención curativa y en remisión completa durante > 3 años
• Pacientes con aloinjertos de órganos
• Pacientes con carcinoma de células no claras, es decir, papilar, del conducto colector o cromófobo
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MLN518 es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MLN518, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MLN518.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con MLN518; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento