Tandutinib v léčbě pacientů, kteří podstoupili operaci pro metastatický karcinom ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený RCC histologie jasných buněk; subjekty musí mít složku konvenčního čistého RCC se sarkomatoidními rysy nebo bez nich
• Pacienti musí mít známky metastatického onemocnění a musí podstoupit cytoredukční nefrektomii alespoň 28 dní před prvním dnem léčby
• Pro korelační studie musí být k dispozici archivní tkáň z nefrektomie
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST
• Pacienti museli podstoupit alespoň jednu předchozí terapii metastatického renálního karcinomu schválenou FDA buď přípravkem Sutent, nebo Nexavarem, a mohli podstoupit až tři předchozí systémové terapie metastatického onemocnění; předchozí léčba cytokiny je také povolena
• Je povolena předchozí systémová léčba jinými antiangiogenními látkami, jako je Thalidomid, Bevacizumab nebo AG013736
• Pacienti musí mít očekávanou délku života >= 3 měsíce
• Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Pacienti musí být alespoň 4 týdny po radiační terapii a musí se zotavit ze všech souvisejících toxicit
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 8,5 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 3,5 násobek ústavní horní hranice normálu
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 ULN (=< 10 x ULN v přítomnosti kostních metastáz)
• Sérový vápník =< 12 mg/dl
• Kreatinin =< 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu
• INR = < 1,5, s výjimkou subjektů léčených warfarinem; u subjektů, které dostávají warfarin k profylaxi nebo léčbě trombózy, by měly být hodnoty INR pečlivě sledovány, zatímco jsou pacienti ve studii
• Elektrokardiogram (12svodový) s cQTC < 500 ms podle Bazettova vzorce
• Absence výrazných výpotků a/nebo ascitu
• Během posledních 28 dnů nedošlo k žádné velké operaci vyžadující celkovou anestezii
• Pacienti nemuseli mít metastázy v mozku
• Způsobilost pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, o nichž je známo, že ovlivňují nebo mají potenciál ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku MLN518, bude určena po přezkoumání jejich případu hlavním zkoušejícím; protože MLN518 je substrátem efluxní pumpy léku P-glykoprotein (P-gp), společné podávání látek, které inhibují nebo indukují tento mechanismus, může změnit expozici MLN518
• Účinky MLN518 na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory receptorové tyrosinkinázy jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studie účast; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; sexuálně aktivní pacienti musí pokračovat v užívání antikoncepce po dobu tří měsíců po dokončení studijní terapie
• Všichni pacienti musí být informováni o výzkumné povaze této studie a musí poskytnout písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a federálními směrnicemi; pacientovi musí být předána kopie dokumentu informovaného souhlasu podepsaného pacientem

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti nesmí být současně léčeni látkou, která způsobuje prodloužení QTc
• Pacienti s průměrným QTc > 500 ms podle Bazettova vzorce převzatého ze screeningového elektrokardiogramu nebo s anamnézou familiárního syndromu dlouhého QT intervalu nejsou způsobilí
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 %
• Infarkt myokardu do 6 měsíců od zařazení nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému
• Pokračující zvracení nebo nevolnost >= stupeň 2 (NCI CTCAE v3.0)
• Vyloučeni jsou pacienti s jakýmkoli stavem (např. onemocněním gastrointestinálního traktu vedoucím k neschopnosti užívat perorální léky nebo nutnost nitrožilní výživy, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující vstřebávání nebo aktivní peptický vřed), který zhoršuje jejich schopnost polykat pilulky nebo absorbovat perorální léky.
• Známé nebo suspektní primární svalové nebo nervosvalové onemocnění (např. svalová dystrofie, myasthenia gravis)
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MLN518, jako jsou Tarceva™, Iressa® a Cardura® XL
• Pacienti s jakýmikoli metastázami do CNS nebo nekontrolovanými záchvatovými poruchami
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie

• Jakákoli malignita jiná než karcinom ledviny, s následujícími výjimkami:

  • Bazaliomy nebo spinocelulární karcinomy kůže
  • Karcinom in situ děložního čípku
  • Jakákoli malignita léčená s kurativním záměrem a v kompletní remisi po dobu > 3 let
• Pacienti s orgánovými aloštěpy
• Pacienti s nejasnobuněčným karcinomem, tj. papilárním, sběrným kanálkem nebo chromofobním
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MLN518 je inhibitor receptorové tyrozinkinázy s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky MLN518, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MLN518
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s MLN518; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Neschopnost dodržet studijní a/nebo následné postupy