Cisplatino y everolimus en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados
Un estudio de fase I de dosis bajas semanales de cisplatino más dosis crecientes de RAD001 oral (everolimus) para pacientes con tumores sólidos avanzados
FUNDAMENTO: Los medicamentos utilizados en la quimioterapia, como el cisplatino, funcionan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas o impidiendo que se dividan. Everolimus puede detener el crecimiento de células tumorales al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular. El everolimus también puede ayudar a que el cisplatino funcione mejor al hacer que las células tumorales sean más sensibles al medicamento. Administrar cisplatino junto con everolimus puede destruir más células tumorales.
PROPÓSITO: Este ensayo de fase I está estudiando los efectos secundarios y la mejor dosis de everolimus cuando se administra junto con cisplatino en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o tumores sólidos recurrentes o metastásicos.
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
OBJETIVOS:
Primario
- Determinar la dosis de fase II recomendada de everolimus cuando se administra con dosis bajas de cisplatino en pacientes con tumores sólidos avanzados.
Secundario
- Determinar la seguridad y tolerabilidad de este régimen en estos pacientes.
- Describir la farmacocinética de este régimen en pacientes con tumores sólidos avanzados.
- Evalúe los efectos de este régimen en los ensayos de inmunohistoquímica p53 y p21 de biopsias tumorales previas y posteriores al tratamiento de pacientes con tumores sólidos recurrentes o metastásicos.
ESQUEMA: Este es un estudio de aumento de dosis de everolimus (parte A) seguido de un estudio de marcadores biológicos (parte B).
- Parte A (cerrada para la acumulación a partir del 1/2009): los pacientes reciben cisplatino* IV durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 y everolimus* oral una vez al día los días 1 a 21. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 1 año en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Cohortes de 3 a 6 pacientes reciben dosis crecientes de everolimus hasta que se determina la dosis máxima tolerada (DMT). La MTD se define como la dosis previa a la que 2 de 6 pacientes experimentan toxicidad limitante de la dosis (DLT) durante el curso 1. La dosis de fase II recomendada se define como la dosis a la que 1 de 6 pacientes experimenta DLT durante el curso 1.
Se extrae sangre periódicamente los días 1 y 8 del curso 1 para estudios farmacocinéticos.
- NOTA: *Los pacientes que hayan completado 5 cursos de tratamiento y mantengan la enfermedad estable o mejor pueden continuar el tratamiento con everolimus solo o en combinación con cisplatino
- Parte B: los pacientes se someten a una biopsia del tumor primario, del depósito metastásico o del ganglio linfático afectado. No más de 14 días después, los pacientes reciben everolimus a la dosis recomendada de fase II y cisplatino como en la parte A.
Los pacientes se someten a otra biopsia del tumor el día 15 del curso 1, antes de recibir quimioterapia. El tejido antes y después de la terapia se examina mediante inmunoquímica y se analiza para determinar la expresión de p53 y p21.
ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 30 personas para este estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:
Diagnóstico histológicamente confirmado de 1 de los siguientes:
Tumor sólido avanzado (parte A)
- Se permite la confirmación mediante biopsia central o aspiración con aguja fina
Tumor sólido (parte B)
- Enfermedad recurrente o metastásica
- Fácilmente accesible para biopsia
- enfermedad medible
Sin metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas
- Sin requerimiento de glucocorticoides
CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:
- Estado de rendimiento de Karnofsky 70-100%
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm³
- Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
- Hemoglobina > 10 g/dL
- Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
- AST y ALT ≤ 2,5 veces el LSN (< 5 veces el LSN si hay metástasis hepáticas)
- Creatinina normal O aclaramiento de creatinina ≥ 55 ml/min
- No embarazada ni amamantando
- prueba de embarazo negativa
- Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante y durante al menos 3 meses después de completar la terapia del estudio.
- Sin VIH positivo
- Sin neuropatía periférica ≥ grado 2
- Sin hipertrigliceridemia ≥ grado 2
Ningún deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar la absorción de everolimus, incluyendo cualquiera de los siguientes:
- enfermedad ulcerosa
- Náuseas incontrolables
- vómitos
- Diarrea
- Síndrome de malabsorción
- Resección del intestino delgado
Ninguna otra enfermedad médica grave y/o no controlada concurrente que pueda comprometer la participación en el estudio, incluida cualquiera de las siguientes:
- Diabetes no controlada
- angina inestable
- Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association
TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:
- No más de 3 regímenes previos de quimioterapia citotóxica para enfermedad recurrente o metastásica
- Al menos 4 semanas desde la cirugía mayor anterior y recuperado
- Al menos 4 semanas desde la radioterapia anterior y se recuperó
- Al menos 4 semanas desde la terapia anticancerígena sistémica anterior y se recuperó
- Al menos 4 semanas desde el anterior y ningún otro fármaco en investigación concurrente
- Sin everolimus previo u otros agentes dirigidos específicamente a mTOR
- Sin radioterapia previa a > 25% de la médula ósea
- Sin radioterapia previa en toda la pelvis y/o el cerebro
Sin tratamiento esteroideo crónico concurrente (> 5 mg/día de prednisona)
- Regímenes simultáneos de reemplazo de esteroides en dosis bajas (≤ 5 mg/día de prednisona) permitidos
- Sin agentes inmunosupresores concurrentes
- Ningún otro agente anticancerígeno concurrente
- No hay agentes concurrentes conocidos por ser inhibidores o inductores potentes de la isoenzima CYP3A
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: cisplatino y RAD001
Este será un estudio de fase I de una sola institución de dosis bajas semanales de cisplatino (20 mg/m2 por vía intravenosa los días 1, 8 y 15) más dosis crecientes de tabletas diarias de RAD001 (por vía oral o por sonda de gastrostomía percutánea, los días 1 a 21 de un ciclo de 28 días) para pacientes con tumores sólidos avanzados
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cisplatino (20 mg/m2 por vía intravenosa los días 1, 8 y 15)
dosis crecientes de tabletas diarias de RAD001 (por vía oral o por sonda de gastrostomía percutánea, días 1 a 21 de un ciclo de 28 días)
Cada muestra de biopsia se fijará en formalina y se incluirá en parafina para IHC, y el análisis de p53 y p21 seguirá los métodos informados anteriormente por nuestro grupo.
Se empleará la técnica de inmunoperoxidasa de avidina-biotina.
Después de que se establezca la dosis recomendada de la fase 2 en la parte de la fase I del estudio (Parte A), planeamos inscribir a 6 pacientes adicionales para estudios farmacodinámicos (Parte B).
La entrada en la Parte B requiere que el paciente tenga tejido tumoral al que se pueda acceder fácilmente para realizar una biopsia de investigación.
Se pedirá a los pacientes que proporcionen un consentimiento informado por escrito para las biopsias de investigación.
También se les pedirá a los pacientes que proporcionen un consentimiento informado por escrito para permitir el uso de su tejido para futuros estudios de investigación.
Las biopsias de investigación no son obligatorias para ningún paciente.
Los pacientes que no den su consentimiento para las biopsias de investigación o que retiren su consentimiento para las biopsias de investigación aún pueden recibir RAD001 + cisplatino en el estudio.
Los datos de laboratorio (hemograma completo, panel metabólico completo que incluye magnesio) con respecto a los eventos adversos se recopilarán en cada día de tratamiento con cisplatino.
Se recopilarán datos adicionales sobre eventos adversos en las visitas clínicas programadas regularmente en las que el investigador realiza la historia clínica y el examen físico (Ciclo 1 - Días 1, 8, 15 y 21.
Ciclo 2 - Días 1 y 15.
Ciclo 3 y posteriores - Día 1)
Para los pacientes en la Parte A, las muestras de sangre para investigación para farmacocinética se extraen el día 1 y el día 8.
"Biopsia de investigación previa al tratamiento": dentro de los 14 días anteriores al tratamiento, se realizará una biopsia de investigación (del tumor primario, del depósito metastásico o del ganglio linfático afectado).
Los laboratorios de referencia deben realizarse dentro de los 14 días posteriores a la biopsia de investigación.
La muestra de la biopsia se fijará en formalina y se incluirá en parafina para la inmunohistoquímica. Biopsia de investigación posterior al tratamiento:" La biopsia de investigación (del tumor primario, depósito metastásico o ganglio linfático afectado) se solicitará nuevamente para el día 15 del ciclo 1, antes de la administración de RAD001 y cisplatino ese día.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Dosis recomendada fase II de everolimus
Periodo de tiempo: 1 año
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1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Perfil farmacocinético de cisplatino y everolimus
Periodo de tiempo: 1 año
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1 año
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Perfil farmacodinámico de cisplatino y everolimus
Periodo de tiempo: 1 año
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1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: David G. Pfister, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
- Investigador principal: Matthew G. Fury, MD, PhD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- MSKCC 06-129
- MSKCC-06129
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